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Seguir a proteína da tau rende a introspecção em tratamentos possíveis para doenças neurodegenerative

Na luta contra doenças neurodegenerative tais como a demência frontotemporal, o Alzheimer e a encefalopatia traumático crônica, a proteína da tau é um culpado principal. Encontrado abundante em nossos neurónios, a tau é normalmente um jogador de equipa -- mantem a estrutura e a estabilidade dentro dos neurônios, e ajuda com transporte dos nutrientes de uma parte da pilha a outra.

Todo esse mudanças quando a tau misfolds. Torna-se pegajosa e insolúvel, agregando e formando emaranhados neurofibrillary dentro dos neurônios, interrompendo sua função e finalmente matando os. Mais ruim, provavelmente pode tomar relativamente poucas proteínas misfolded da tau de uma célula para transformar seus vizinhos no funcionamento precário, neurónios de morte.

Este formulário anormal da tau começa espalhar da pilha à pilha. É reminiscente de um problema grave que seja sabido na biologia, chamado doenças do prião, tais como a doença das vacas loucas.”

Kenneth S. Kosik, neurocientista do UC Santa Barbara

Importante, ao contrário das doenças verdadeiras do prião, que são espalhadas pelo contacto com tecido ou líquido corporal contaminado, prião-como doenças tais como a demência frontotemporal e dos outros tauopathies não seja contagioso -- não podem ser espalhados de pessoal ou entrando o contacto com tecido contaminado. Contudo, a réplica é delèvel familiar: Uma proteína misfolded da tau sai de uma pilha e obtem pegada por uma pilha vizinha normal. Actua então como um molde nessa pilha, Kosik explicou, que produz subseqüentemente a tau misfolded. A toda hora, as pilhas produzem e segregam a versão tóxica da imitação ilegal da tau até que as regiões inteiras do cérebro estejam afetadas, que ao longo do tempo roubará uma pessoa de suas funções cognitivas e físicas.

Que se a propagação poderia ser contida? Se travado cedo bastante, controlar a proliferação da tau patológica podia manter a doença neurodegenerative do progresso, e dá ao paciente um tiro em uma vida normal. Mas a fim fazer isso, os cientistas primeiramente têm que compreender como a proteína obtem ao redor.

Em um papel publicado na natureza do jornal, Kosik e sua equipe descobriram um tal mecanismo por que a tau viaja do neurônio ao neurônio. Não somente derrama a luz no estudado extensivamente mas propagação um pouco deficientemente compreendida da tau na doença neurodegenerative, sugere em uma maneira de controlar a propagação da tau patológica.

“A descoberta de um mecanismo por que a tau transita por da pilha à pilha fornece um indício que abra uma aproximação estrutural profunda às moléculas do projecto que podem impedir a propagação da tau,” disse Kosik, que é o professor de Harriman da pesquisa da neurociência no departamento do UC Santa Barbara da biologia molecular, celular, e desenvolvente.

O jogador principal neste mecanismo da tomada e da propagação, despeja, é a lipoproteína de baixa densidade chamada LRP1 (proteína receptor-relacionada 1 da lipoproteína da baixa densidade). Localizou na membrana de neurónio e é involvida é diversos processos biológicos, entre elas que ajudam o neurônio recolhe o colesterol, que é usado como parte da estrutura celular.

LRP1, pesquisadores descobertos, pega a tau em pilhas vizinhas depois que escapa de uma pilha no espaço extra-celular. Um de diversos receptors da lipoproteína da baixa densidade, LRP1 foi escolhido pelo processo de eliminação: Sistematicamente inibindo a expressão de cada um dos membros desta família através da tecnologia de CRISPRi, e expor os à tau, os pesquisadores determinaram que o silêncio genético de LRP1 inibiu eficazmente a tomada da tau.

“Esta proteína é interessante em seus direitos próprios porque é um pouco como um balde do lixo extracelular,” Kosik disse. “Apenas não pegara a tau; se há outros desperdícios lá fora, igualmente pegaram-nos.”

Mas que sobre a tau LRP1 está reconhecendo? Escavando mais profundo, os cientistas encontraram que um estiramento da lisina do ácido aminado na proteína da tau actua como o tipo do aperto de mão secreto que abre as portas ao neurônio.

“Assim estes são todos os indícios,” Kosik disse.

Parando a propagação

“Desde que nosso trabalho celular mostrou que a tau pode interagir com o receptor LRP1 da pilha-superfície e que esta causa o endocytosis da tau, nossa hipótese era que se nós reduzimos a expressão LRP1 nos ratos nós devemos reduzir a capacidade para que os neurônios vizinhos peguem a tau,” explicou o autor principal do estudo, pesquisador pos-doctoral Jennifer Rauch.

Para suportar in vitro seus estudos, os pesquisadores injectaram a tau em ratos, alguns de que tido seus genes LRP1 downregulated por um RNA do supressor LRP1. As proteínas da tau foram limitadas por uma corda pequena dos ácidos aminados a uma proteína fluorescente verde para ajudar os cientistas a observar a tau depois que foi injectada.

“Assim que esta construção está em uma pilha, o conector do ácido aminado obtem o corte, e a proteína e a tau fluorescentes separam de se,” Kosik explicaram. O que encontraram estava aquele nos animais com LRP1 normal, a tau teve uma tendência espalhar; nos ratos de LRP1-suppressed, a proteína ficada pôs, extremamente reduzindo a probabilidade que estaria pegada e replicated por outro, os neurônios normais. “Este é a primeira vez que nós vimos a obliteração completa da propagação da tau,” ele disse.

“Quando nós reduzimos a expressão LRP1, nós vemos a tau reduzida espalhar nos animais,” disse Rauch, que tem trabalhado previamente no papel de proteoglycans do sulfato do heparan na tomada da tau. Indicou um estudo recente que incluísse Kosik e aluno diplomado Juliana Acost-Uribe que descreveram um paciente com um formulário genético severo do cedo-início Alzheimers mas foi poupada que obtem a doença devido a uma segunda mutação que parecesse impedir a propagação da tau. A equipe é afiada aprender como a mutação deste paciente em segundo pôde impedir a tau espalhada possivelmente interagindo com o LRP1.

“Em seguida,” Rauch disse, “nós estamos centrando-nos sobre a tentativa decifrar a relação da interacção tau-LRP1 e compreender se este poderia ser um alvo droga-capaz.”

Source:
Journal reference:

Rauch, J.N., et al. (2020) LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5.