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La búsqueda de la proteína del tau rinde discernimiento en los tratamientos posibles para las enfermedades neurodegenerative

En el combate contra enfermedades neurodegenerative tales como demencia frontotemporal, Alzheimer y encefalopatía traumática crónica, la proteína del tau es un culpable importante. Encontrado abundante en nuestras neuronas, el tau es normalmente jugador de personas -- mantiene la estructura y la estabilidad dentro de las neuronas, y ayuda con el transporte de alimentos a partir de una porción de la célula a otra.

Todo ese cambios cuando el tau misfolds. Llega a ser pegajoso e insoluble, agregando y formando enredos neurofibrillary dentro de las neuronas, rompiendo su función y final matándoles. Peor, puede tomar probablemente relativamente pocas proteínas misfolded del tau a partir de una célula para girar a sus vecinos en funcionar incorrectamente, neuronas de muerte.

Esta forma anormal del tau comienza a extenderse de la célula a la célula. Es evocadora de un problema grave que se sepa en biología, llamado las enfermedades del prión, tales como enfermedad de las vacas locas.”

Kenneth S. Kosik, neurólogo del UC Santa Barbara

Importantemente, a diferencia de las enfermedades verdaderas del prión, que son extendidas por el contacto con el tejido o el líquido corporal infectado, prión-como enfermedades tales como demencia frontotemporal y de otros tauopathies no sea contagioso -- no pueden ser extendidos de personal o entrando en el contacto con el tejido infectado. Sin embargo, la réplica es misterioso familiar: Una proteína misfolded del tau sale de una célula y consigue tomada por una célula vecina normal. Entonces actúa como patrón en esa célula, Kosik explicó, que presenta posteriormente el tau misfolded. Una y otra vez, las células producen y secretan la versión tóxica de la imitación del tau hasta que las regiones enteras del cerebro sean afectadas, que robará en un cierto plazo a una persona de sus funciones cognoscitivas y físicas.

¿Qué si la extensión podría ser contenida? Si estuvo cogido temprano bastante, controlar la proliferación del tau patológico podía guardar la enfermedad neurodegenerative del progreso, y da a paciente un tiro en una vida normal. Pero para hacer eso, los científicos primero tienen que entender cómo la proteína consigue alrededor.

En un papel publicado en la naturaleza del gorrón, Kosik y sus personas han destapado un tal mecanismo por el cual el tau viaja de la neurona a la neurona. No sólo vierte la luz en haber estudiado extensivamente pero propagación bastante mal entendida del tau en la enfermedad neurodegenerative, hace alusión a una manera de controlar la extensión del tau patológico.

“El descubrimiento de un mecanismo por el cual el tau transite de la célula a la célula ofrece una pista que abra una aproximación estructural profunda a las moléculas del diseño que pueden prevenir la extensión del tau,” dijo a Kosik, que es el profesor de Harriman de la investigación de la neurología en el departamento del UC Santa Barbara de la biología molecular, celular, y de desarrollo.

El jugador mayor en este mecanismo de la absorción y de la extensión, resulta, es la lipoproteína de baja densidad llamada LRP1 (proteína receptor-relacionada de la lipoproteína de la baja densidad 1). Ha situado en la membrana celular de neurona y está implicada es varios procesos biológicos, entre ellas que ayudaban a la neurona admite el colesterol, que se utiliza como parte de la estructura celular.

LRP1, los investigadores descubiertos, toma el tau en células vecinas después de que escape de una célula en el espacio extracelular. Uno de varios receptores de la lipoproteína de la baja densidad, LRP1 fue destacado por el proceso de la eliminación: Sistemáticamente inhibiendo la expresión de cada uno de las piezas de esta familia vía la tecnología de CRISPRi, y exponiéndolas al tau, los investigadores determinaron que el imponer silencio genético de LRP1 inhibió efectivo la absorción del tau.

“Esta proteína es un un por derecho propio porque es un poco como un bote de basura extracelular,” Kosik interesante dijo. “Apenas no toma el tau; si hay otros desperdicios ahí fuera, también los toman.”

¿Pero qué sobre el tau LRP1 está reconociendo? Cavando más profundo, los científicos encontraron que un alargamiento de la lisina del aminoácido en la proteína del tau actúa como un poco el apretón de manos secreto que abre las puertas en la neurona.

“Éstas son tan todas las pistas,” Kosik dijo.

Detención de la extensión

“Puesto que nuestro trabajo celular mostró que el tau puede obrar recíprocamente con el receptor LRP1 de la célula-superficie y que éste causa el endocytosis del tau, nuestra hipótesis era que si reducimos la expresión LRP1 en los ratones debemos reducir la capacidad para que las neuronas vecinas tomen el tau,” explicó al autor importante del estudio, investigador postdoctoral Jennifer Rauch.

Para retroceder sus estudios ines vitro, el tau inyectado los investigadores en los ratones, algunos de los cuales tenía sus genes LRP1 downregulated por un ARN del supresor LRP1. Las proteínas del tau fueron limitadas por una pequeña cadena de aminoácidos a una proteína fluorescente verde para ayudar a los científicos a observar el tau después de que fuera inyectado.

“Tan pronto como esta construcción está en una célula, el conector del aminoácido consigue el corte, y la proteína y el tau fluorescentes a parte de uno a,” Kosik explicaron. Qué encontraron estaba ése en los animales con LRP1 normal, el tau tenía una tendencia de extenderse; en los ratones de LRP1-suppressed, la proteína tirante puso, grandemente reduciendo la probabilidad que sería tomada y replegada por otra, las neuronas normales. “Éste es la primera vez que hemos visto la borradura completa de la extensión del tau,” él dijo.

“Cuando reducimos la expresión LRP1, vemos el tau reducido extenderse en los animales,” dijo a Rauch, que ha trabajado previamente en el papel de los proteoglycans del sulfato del heparan en la absorción del tau. Ella señaló un estudio reciente que incluyó Kosik y al estudiante de tercer ciclo Juliana Acost-Uribe que describieron a un paciente con una forma genética severa del temprano-inicio Alzheimers pero fue pasada sin que conseguía la enfermedad debido a una segunda mutación que aparecía prevenir la extensión del tau. Las personas son afiladas aprender cómo la mutación de este paciente pudo prevenir en segundo lugar el tau extendido posiblemente obrando recíprocamente con LRP1.

“Después,” Rauch dijo, “nos estamos centrando en intentar descifrar el interfaz de la acción recíproca tau-LRP1 y entender si esto podría ser un objetivo droga-capaz.”

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Journal reference:

Rauch, J.N., et al. (2020) LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5.