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Pondo uma extremidade à pandemia

Dos pragas de Europa medieval à pandemia de gripe de 1918, o espectro do desastre seguinte da saúde pública prendeu as mentes dos cientistas, cativado as imaginações dos escritores e teóricos aborrecidos da conspiração.

Agora, um coronavirus novo está tragando o mundo, e a pandemia longo-prevista de uma vez que-em-um-século transformou-se uma realidade.

As introspecções novas estão acumulando ràpida, mas muitas coisas sobre o vírus, SARS-CoV-2, e a doença que causa, COVID-19, permanecem desconhecidas. Uma coisa, contudo, está determinada, os peritos dizem: Esta pandemia não será dura.

O consórcio recentemente formado de Massachusetts na prontidão do micróbio patogénico aponta endereçar as implicações imediatas e a longo prazo da crise. O esforço, conduzido pela Faculdade de Medicina de Harvard, trabalhará para provir mais importante a maré de COVID-19 mas, para colocar o fundamento para tratar as pandemias futuras.

Este é um momento histórico. Lembra-nos porque nós dedicamos nossas vidas e carreiras à ciência e à medicina. O vírus novo da corona é uma crise de saúde pública de proporções cataclísmicas. Obriga-nos forjar níveis novos de colaboração através de Boston, Cambridge e além endereçar os desafios imediatos desta pandemia e criar um sistema da rápido-resposta para tratar as crises futuras.”

George Q. Daley, decano, HMS

A iniciativa, formalizada em uma reunião do 2 de março no HMS, foi acendida por um subsídio de investigação colaborador do grupo de China Evergrande. Sob o acordo de pesquisa, $115 milhões serão compartilhados ingualmente entre pesquisadores e colegas Boston-baseados no instituto de Guangzhou da saúde respiratória.

O consórcio Boston-baseado, encabeçado por co-chumbos Arlene Sharpe de Daley e de faculdade e por caminhante de Bruce, já envolve mais de 100 cientistas através de cinco universidades da área, e institutos, assim como hospitais Harvard-afiliado. Mais cientistas estão juntando-se aos graus diariamente.

“Este é um esforço extraordinário, colaborador que reuna cientistas e clínicos através da comunidade de pesquisa de Boston para abordar esta crise e para se preparar para manifestações futuras potenciais,” disse Sharpe, cadeira do departamento da imunologia no instituto de Blavatnik no HMS. “A resposta a COVID-19 é inaudita e verdadeiramente inspirador.”

O caminhante, um virologist e perito do VIH, descreve o coronavirus novo como uma ameaça existencial que exija alianças bandeja-institucionais e transnacionais.

“Este não é negócio como de costume,” disse o caminhante, o Phillip T. e o professor de Susan M. Ragon de medicina no Hospital Geral de Massachusetts e o professor da imunologia no HMS. “Há uma enorme quantidade do conhecimento que possa ser aplicada colectivamente e colaboradora. Há um sentido fenomenal da energia e do comprometimento de todos envolvido, e a coisa importante é que nós a sustentamos. Nós agora estamos movendo-nos além das fidelidades institucionais e estamos aliando-nos um com o otro para tentar resolver este problema crítico.”

Evidência sobre o vírus novo--sua biologia, seu comportamento, seus efeitos no corpo--está crescendo dia a dia, com os papéis afixados em server da pré-impressão para a comunidade científica global para dissecar e a tracção de antes que a pesquisa se submeta à revisão paritária padrão. Através do globo, há umas experimentações vacinais múltiplas e um número crescente de ensaios clínicos que testam tratamentos experimentais para COVID-19.

Enquanto os cientistas forjam adiante para reunir um perfil detalhado do vírus que abastece esta pandemia histórica, os pesquisadores estão centrando-se seus esforços sobre seis áreas: epidemiologia, diagnósticos, patogénese, gestão clínica da doença, tratamento e vacinas.

Epidemiologia

Durante pandemias, trabalho dos epidemiologistas como perfiladores. Seguem, monitoram e prevêem o movimento e o comportamento de um micróbio patogénico em um esforço para criar um retrato detalhado de um inimigo invisível que impor dano que é todo demasiado real. As perguntas epidemiológicas chaves incluem: Que é o espectro da severidade da doença? Como transmissível é o vírus e quem é mais provável espalhá-lo? Que são os factores de risco para a doença e a morte severas? Como o comportamento da infecção varia pelo lugar, e muda ao longo do tempo? As respostas a estas perguntas podem informar as decisões chaves sobre que protecções sanitárias públicas devem ser executadas e que recursos devem ser atribuídos--escolhas que podem profunda remodelar resultados.

Além disso, as tendências epidemiológicas podem fornecer indícios indicadores para áreas de estudo mais focalizadas. Por exemplo, se um determinado grupo parece estar no risco elevado para complicações severas (pessoas adultas com doença cardiovascular ou cancro) ou convenientemente resistente à doença (crianças), a seguir pesquisadores clínicos e cientistas básicos poderia tentar desembaraçar os factores biológicos e a fisiologia da infecção que são a base destas observações.

Para recolher respostas, os epidemiologistas confiam em duas ferramentas: modelagem sofisticada da doença e coleção antiquado dos dados brutos.

Megan Murray e o Mina de Michael, que o co-chumbo o grupo de trabalho da epidemiologia do consórcio novo, diz aquele calculando a propagação verdadeira do vírus são críticos para responder a perguntas imediatas e a longo prazo sobre COVID-19. Compreender a propagação verdadeira revelaria não somente indícios críticos sobre o movimento e o transmissibility através das comunidades diferentes, mas pode igualmente informar a tomada de decisão antecipadora.

Murray, professor da saúde global e da medicina social no instituto de Blavatnik no HMS, é director de investigação para sócios na saúde, uma organização que as ajudas criem cuidados médicos e a entrega sustentáveis em 10 nações com severamente sob-resourced sistemas de saúde. Um dos projectos recentes de Murray está desenvolvendo modelos para prever o movimento do coronavirus novo através de cada um daquelas nações e para prever o impacto da pandemia baseada na dinâmica país-específica. Estas análises podem informar a atribuição precisão-visada dos materiais e dos recursos humanos baseados na necessidade antecipada de cada região.

Murray, trabalhando com Marc Lipsitch, professor da epidemiologia, da imunologia e de doenças infecciosas no Harvard T.H. Chan Escola da saúde pública, igualmente desenvolveu um modelo que previsse quantas bases dos cuidados intensivos seriam necessários em partes diferentes dos Estados Unidos. Em parceria com um grupo em Malawi, Murray está alterando o modelo para calcular o número de bases dos cuidados intensivos e de bases de hospital que serão necessários nesse país.

Lipsitch, que dirige o centro para a dinâmica da doença comunicável na escola de Harvard Chan, relevos o valor dos dados brutos granulados para informar melhores práticas. Para conseguir a precisão com carácter de previsão em computacional modelando, disse ele, o é crítica para recolher dados da fiscalização no macro e nos micro níveis--a país, estado, província, cidade, vizinhança, local de trabalho, e mesmo níveis do agregado familiar.

A capacidade para recolher grandes quantidades de dados ràpida fez a doença que modela cada vez mais exacto e seguro. Os dados brutos combinados com a modelagem sofisticada podem render introspecções como se o social que afasta regulamentos está sendo seguido e se estão fazendo um dente na epidemia.

Assim as medidas actuais estão mudando o curso da doença?

“Nós precisamos intervenções sustentadas como afastar-se social para por muito tempo bastante a assegurar-se de que nós estejamos indo ver uma diminuição nos casos,” Murray disse. “Curto disso, nós não estamos indo vê-lo partir pelo milagre da mola. Se eu era o governo, eu tomaria aquele muito seriamente.”

A melhor previsão de Murray para a trajectória da pandemia é que nós estamos nela para o longo curso.

“Há uma droga mágica que fixe de repente tudo? Eu duvido que haja uma cura durante a noite,” Murray disse. “Nós faremos o progresso incremental constante, mas nós estamos indo fazê-lo muito mais rapidamente do que no passado.”

Lipsitch diz que está referido que as medidas da retenção nos Estados Unidos foram desiguais e se afastar social não estêve praticado universal. Prevê que mesmo se todas as medidas necessárias são executadas, não pode haver nenhuma extremidade verdadeira na vista em qualquer altura que logo. O melhor resultado, adicionou, deveu ter uma onda ruim das infecções, contida afastar-se social, seguido por um nível de propagação verificável.

“Haverá um mundo de faíscas de jogo da transmissão COVID-19 para trás em nós,” Lipsitch escreveu em um recente pia. “Como China hoje, nós estaremos em um esforço a longo prazo para impedir que estas faíscas comecem correntes novas da transmissão.”

Diagnósticos

Testar para o coronavirus novo teve um começo de parada nos Estados Unidos, na maior parte devidos um teste inicial dos centros para o controlo e prevenção de enfermidades que contiveram um reagente problemático que conduz às leituras defeituosas. Desde então, os ensaios novos, mais exactos foram distribuídos, e o teste tornou-se mais amplamente disponível. Contudo, o teste em grande escala permanece woefully atrás, particularmente em algumas áreas do país, e tem para ramp ainda até níveis necessários. E as modalidades novas do teste são gravemente necessários, incluindo:

  • ensaios Ultra-sensíveis que capturam níveis muito baixos de proteínas virais e permitem o teste rápido do ponto--cuidado
  • Testes que detectam os biomarkers que anunciam o início de uma resposta imune aberrante, que seja ligada à revelação de complicações críticas
  • o teste Anticorpo-baseado que identifica os indivíduos que recuperaram das infecções com o coronavirus novo e desenvolveu a imunidade ao micróbio patogénico.

Algumas destas plataformas da próxima geração estão já durante o processo de desenvolvimento.

Testes Ultrasensitive do ponto--cuidado: Bioengineer David Walt, que os co-chumbos o braço dos diagnósticos do consórcio junto com o geneticista computacional Pardis Sabeti, estão explorando três aproximações diferentes.

Os laboratórios de Walt, no instituto de Wyss e no Brigham e no hospital das mulheres, têm desenvolvido já um método ultra-sensível para detectar proteínas com em torno até de uma sensibilidade 1.000 vezes maior do que métodos convencionais. Agora, Walt e a equipe estão adaptando este método (únicas disposições da molécula, ou SiMoA), para projectar um ensaio que detecte as proteínas SARS-CoV-2 a níveis ultralow, incluindo os fragmentos da proteína que se lascaram do vírus. Tal teste poderia detectar a presença viral mínima não somente em cotonetes padrão da garganta mas igualmente na saliva, que não é actualmente possível. Além vastamente de aumentar a capacidade da detecção de testes actuais, este método igualmente permitiria que os clínicos executassem o rapid, teste do ponto--cuidado quando o paciente estiver na clínica ou no escritório do médico, rendendo resulta em apenas 30 minutos, disse Walt, professor de Hansjörg Wyss da engenharia biològica inspirada e da patologia no HMS e no Brigham e no hospital das mulheres. O tempo de resposta actual em resultados da análise varia, mas pode tomar em qualquer lugar de algumas horas a alguns dias.

Biomarkers críticos da doença: Walt e o colega Galit alteram-se, professor do HMS de medicina no general em massa, estão trabalhando com as amostras dos pacientes que desenvolveram a síndrome de aflição respiratória aguda, uma das indicações da doença COVID-19 severa. A circunstância exige frequentemente a respiração mecânico-ajudada nos cuidados intensivos.

Uma área crítica da incerteza permanece se esta complicação está abastecida por uma resposta de sistema imunitário exuberante que danifique o tecido de pulmão ou por se o dano de pulmão está impor directamente pelo vírus próprio. Poderia ser ambos? Esta incerteza levanta uma outra pergunta: Se a sobre-reactividade imune está no jogo, determinados povos mais inclinados desenvolvendo uma reacção imune exuberante estão sabidos como uma tempestade do cytokine, a liberação difundida das proteínas da imune-sinalização que podem causar a cessão, ferimento do tecido e dano celulares do órgão? E se alguns povos são mais prováveis desenvolver tais complicações críticas, há os indicadores adiantados que puderam anunciar o redemoinho imune iminente? Se tais biomarkers químicos podem ser detectados cedo bastante, poderia este ser um indício para que os médicos tratem preemptively pacientes à beira das tempestades do cytokine? A equipe de Walt está trabalhando em uma nova geração de testes para detectar, cedo sobre, mesmo o mais subtlest dos aumentos nos níveis de moléculas inflamatórios que predizem a tempestade do cytokine. Na teoria, Walt disse, esta detecção atempada permitiria os pacientes que estão no limite de tais complicações risco de vida a ser tratado cedo e para deter mais agressivelmente as complicações as mais ruins.

Os testes do anticorpo seriam inestimáveis, peritos concordam, em diversas maneiras. Identificariam os povos que foram contaminados com SARS-CoV-2--com sintomas ou silenciosamente--e acumularam a imunidade contra o vírus. Este conhecimento podia fornecer umas avaliações mais realísticas da propagação do vírus, render uns cálculos mais exactos de taxa de fatalidade e ajudá-los a informar a revelação vacinal e os tratamentos. Tal trabalho já está começando no laboratório do geneticista Stephen Elledge do HMS, professor de Gregor Mendel da genética e da medicina no HMS e o Brigham e as mulheres, que está adaptando sua ferramenta de VirScan à resposta do anticorpo do estudo depois das infecções do vírus da corona.

O laboratório de Walt está desenvolvendo testes ultrasensitive para detectar o seroconversion--o processo durante que o sistema imunitário de uma pessoa contaminada produz anticorpos de neutralização contra o vírus. Tal teste poderia ser usado para identificar os povos que montaram uma resposta imune ao vírus e podem ser seguros de retornar ao trabalho e a um estilo de vida normal, Walt disse.

o teste Anticorpo-baseado igualmente permitiria uma compreensão mais exacta de como o sistema imunitário se comporta após a infecção e de como a imunidade natural de uma pessoa pôde se enfraquecer ao longo do tempo. Duane Wesemann, o professor adjunto do HMS da medicina e um imunologista em Brigham e as mulheres, lançaram recentemente um estudo para explorar esta pergunta. A pesquisa comparará respostas imunes em trabalhadores dos cuidados médicos e no público geral para determinar se a presença de sintomas durante a infecção inicial pode ser relacionada a como robusto a resposta imune do corpo é. O estudo igualmente calculará o número de pessoas que desenvolvem anticorpos sem sintomas e isolará e caracterizará os anticorpos os mais protectores em um esforço para informar aproximações da reverso-engenharia à revelação vacinal.

Para evitar testar atrasos, assim como outros desafios, nas pandemias futuras, os peritos dizem uma resposta centralizada melhor, domèstica e global, é crítico.

“As comunidades da saúde científica, reguladora e pública aprenderam muito e estão continuando a aprender muito desta crise,” Walt disse. “Quando as ferramentas funcionarem individualmente extremamente bem, sincera, nós poderíamos fazer muito melhor se nós tivemos um esforço mobilizado colaborador ajustado que fosse posicionado para antecipar e responder a estes tipos das coisas.”

Patogénese: Compreendendo a doença, da proteína à pessoa

Uma das perguntas centrais sobre o coronavirus novo e a doença que causa revolve em torno da interacção do anfitrião-micróbio patogénico: Que tipo de resposta imune o vírus induz o interior contaminou pilhas, tecidos e órgãos?

Para compreender a resposta inflamatório do anfitrião a todos aqueles níveis, os cientistas estão procurando introspecções nos mecanismos básicos da sinalização que vão awry durante a infecção.

“Um dos desconhecidos grandes com este vírus é como induz uma resposta inflamatório tão forte na via aérea,” disse David Knipe, professor da microbiologia e da genética molecular no instituto de Blavatnik no HMS. “Nós precisamos de compreender os mecanismos desta doença porque esse conhecimento informa tudo mais.”

as experiências do Laboratório-prato mostraram que o vírus induz determinados caminhos inatos da sinalização em pilhas humanas contaminadas, Knipe explicado que conduz a peça da patogénese do braço do consórcio com Galit se altera. Porém, disse ele, permanece desconhecido que caminhos imunes da sinalização são induzidos nos tecidos ou em tipos diferentes da pilha para provocar uma resposta imune aberrante e a inflamação maciça subseqüente que possam conduzir a dano do tecido e do órgão, uma indicação da doença COVID-19 severa. Tal compreensão seria crítica em iluminar algumas das complicações severas da doença.

Knipe, uma autoridade principal no vírus de palavra simples de herpes (HSV), usou seu conhecimento de HSV para estudar uma vasta gama de micróbios patogénicos infecciosos, incluindo o VIH, o vírus de Nilo ocidental e o vírus do SARS, um outro coronavirus que emergisse em 2003. Seu laboratório desenvolveu modelos de recombinação de HSV que expressam proteínas do ponto--as projecções moleculars que salpicam as superfícies do coronavirus do SARS, do coronavirus de MERS e do coronavirus novo, SARS-CoV-2, e permitem-nos de invadir pilhas humanas. E sua equipe estão adaptando agora este modelo para estudar a resposta imune induzida por SARS-CoV-2. Knipe igualmente está explorando o uso do vírus de herpes como um veículo de entrega possível--ou um vector--nas vacinas para COVID-19 e outras doenças.

Compreendendo como o coronavirus novo induz a sinalização imune dentro das pilhas--e finalmente como faz assim nos tecidos e nos órgãos--pode informar o uso de tratamentos existir ou o projecto das drogas novas que obstruem a inflamação induzida por SARS-CoV-2, Knipe disse.

“Para ser preparado óptima para a pandemia seguinte, nós temos que ter uma compreensão básica, detalhada dos micróbios e como trabalham,” Knipe disse. “A prioridade imediata é naturalmente tomar de todos os pacientes, mas nós precisamos de compreender o vírus e como monta uma resposta imune a fim desenvolver estratégias de longo prazo para a prevenção e o tratamento.”

Uma outra pergunta chave relativa à interacção do anfitrião-micróbio patogénico é se a resposta imune individual está relacionada à severidade dos sintomas e do transmissibility da doença.

Uma das diferenças as mais impressionantes entre o SARS-CoV-2 e seus primos mais idosos--SARS e MERS--é a capacidade do vírus novo para causar cedo infecções silenciosas sobre. A doença pode variar das infecções silenciosas e mal sintomáticos à doença crítica.

Jonathan Abraham, professor adjunto da microbiologia no instituto de Blavatnik no HMS que estuda os micróbios patogénicos emergentes, disse que gostaria de saber se a intensidade dos sintomas de uma certa maneira está ligada à quantidade de vírus na garganta e nas vias aéreas de uma pessoa. Ou seja há um subconjunto do contaminado, mas mìnima os povos, inconscientes sintomáticos de suas infecções, unwittingly de espalhar o vírus, de emitir-se partículas infecciosas com seus espirros e tosses e de deixar fugas do vírus atrás deles. Esta fase quieta, contudo altamente infecciosa faz ao vírus novo um micróbio patogénico mais wilier do que seus antecessores permitindo que propague mais eficazmente e espalhe mais extensamente.

“Há os povos que têm níveis elevados de vírus mas está de outra maneira fino?” Abraham quis saber. “Esta é uma pergunta não respondida crítica, e a resposta tornar-se-á mais clara nas próximas semanas e meses como os vários lugares através do globo ramp acima sua capacidade para diagnosticar serologically a infecção, com teste do anticorpo, e procurando o RNA viral.”

Se a infecção com o vírus induz a resposta imune duradouro é uma outra área da incerteza. a pesquisa revista Não-par conduzida nos macaques e afixada sobre o bioRxiv do server da pré-impressão sugere que possa. O trabalho, contudo, permanece ser validado através da revisão paritária e ser replicated então nos seres humanos. Se despeja que o vírus não cria a memória imune a longo prazo e que os povos previamente contaminados poderiam re-ser contaminados em cima dos encontros subseqüentes, os desafios para o projecto vacinal seriam sérios.

O Reinfection pôde ocorrer, por exemplo, se o vírus transforma bastante para iludir o reconhecimento imune, aparecendo essencialmente como um vírus novo ao sistema imunitário em cima do segundo encontro--muito como as tensões novas do vírus da gripe colhem acima cada estação. Apenas como as mutações inclinadas este vírus são permanece ser visto, os peritos dizem.

Uns pacientes mais idosos são vulneráveis a uns resultados mais ruins, assim que uma outra pergunta para imunologista está explicando precisamente como o sistema imunitário do envelhecimento torna uns pacientes mais idosos mais suscetíveis à doença severa. O sistema imunitário pode ser mais fraco em uns povos mais idosos, assim como nos povos com problemas de saúde subjacentes, e este pode atrasar as respostas imunes, tornando estes indivíduos mais vulneráveis à doença severa.

“Nós somos testemunhar primeira-mão o salto de um vírus de um reservatório animal aos seres humanos, e a emergência de uma doença nova,” Sharpe disse. “E não está indo ser a última vez onde este acontece. Estabelecer o consórcio novo é uma primeira etapa importante para a construção de uma estrutura sustentável para mobilizar ràpida a experiência médica e científica de nossa comunidade. Desenvolvendo uns bens, resposta integrada, colaboradora a SARS-CoV-2 nós seremos preparados melhor para enfrentar a pandemia seguinte.”

Terapias antivirosas e tratamentos anticorpo-baseados

Na ausência de uma vacina--que sobras pelo menos um ano ausente--as terapias antivirosas seriam essenciais em duas maneiras. Primeiramente, estes tratamentos podiam ser usados para aliviar sintomas e evitar as complicações entre aqueles já contaminadas. Em segundo, podiam ser dados como a profilaxia àqueles julgados no risco elevado para a infecção ou para a doença crítica.

Tais esforços terapêuticos estão sendo levados a cabo em duas partes dianteiras principais: medicamentações antivirosas e tratamentos anticorpo-baseados.

A busca para medicamentações antivirosas envolve repurposing dos agentes já aprovados para outros usos e o projecto de drogas antivirosas da pequeno-molécula a partir do zero.

Marque Namchuk, que os co-chumbos o grupo de trabalho da terapêutica com Abraham, disseram que desenvolver drogas antivirosas para COVID-19 é em seu núcleo um exercício na tradução terapêutica.

“Algo que é assombrado o campo de doenças infecciosas é a economia completa dele. É um negócio difícil para o sector com fins lucrativos,” disse Namchuk, que é o director executivo da tradução terapêutica no HMS e traz a experiência extensiva em doenças infecciosas, em biologia da inflamação e em virologia de seus trabalhos anteriores na indústria farmacêutica.

“Pode ser muito difícil fazer um exemplo do negócio para levar a cabo esta linha de trabalho. Adicionar uma parte terapêutica da tradução ao que nós, no HMS, estejamos fazendo com o consórcio em torno de SARS-CoV-2 faz muito sentido. Mais importante ainda, é 100 por cento alinhados com a missão da Faculdade de Medicina.”

Esta pandemia oferece um exemplo impressionante de como traçar a arquitetura de um vírus e compreender sua biologia básica podem informar a revelação de tratamentos novos. Os cientistas já têm uma boa ideia sobre a estrutura do vírus e da peça que precisam de ir depois que a fim obstruir seu prejuízo. O SARS-CoV-2 é dado forma como uma bola com proteínas do ponto que formam o seu coroa-como o halo. A proteína do ponto é o que o vírus se usa para invadir pilhas humanas. Para fazer sua maneira dentro das pilhas, os diplomatas do vírus ao receptor ACE2, que é encontrado no tecido epitelial, tal como o forro das vias aéreas e dos pulmões e, de acordo com a pesquisa recentemente publicada, na língua e na boca. A proteína viral do ponto podia ser desabilitou com uns anticorpos vacinais ou terapêuticos.

Entretanto, as drogas existentes repurposing podem oferecer a rota a mais fácil, a mais pragmática à identificação rápida de tratamentos antivirosos.

Dois favoritos são agora o remdesivir da droga de Ebola e o chloroquine da droga antimalárica, ambo mostraram alguma promessa.

O mecanismo de Remdesivir da acção está intrigando especialmente, Namchuk disse. Os trabalhos da droga não inibindo a produção de proteínas virais mas um pouco incorporando-se na estrutura do RNA viral e interferindo com a capacidade do RNA para fazer mais proteína ou para replicate seu genoma.

“Pense dele como uma corda de blocos de Lego conectou entre si para fazer uma corrente longa e então a introdução de um bloco que não tenha nenhumas das peças que permitiriam que a parte seguinte anexasse,”

Namchuk disse. “Se o vírus fez todo este trabalho duro para fazer uma corda do RNA que é três, quatro, cinco cem bases por muito tempo, você incorpora um destes, bem, que é a extremidade dela.”

Os ensaios clínicos de remdesivir lançaram-se em diversos países, incluindo experimentações no centro médico do Deaconess de Beth Israel e em Brigham e em hospital das mulheres que olham resultados entre pacientes com doença COVID-19 severa e moderado. As experimentações de Brigham e de mulheres são patrocinadas por Gilead Sciences, o fabricante do remdesivir. Um estudo NIH-conduzido é corrente no general em massa.

Além de sua disponibilidade imediata, as drogas existentes têm outras apelações. Seus perfis de segurança são relativamente conhecidos como são seus dosagens eficazes e efeitos secundários possíveis. Isto é especialmente verdadeiro no caso do chloroquine da droga antimalárica, que estêve ao redor desde os anos 30 e mostrou recentemente a promessa em um ensaio clínico pequeno de pacientes com COVID-19. O tratamento está sendo testado agora como parte de um ensaio clínico maior na universidade de Minnesota. Em outra parte, os pesquisadores tentarão determinar se dar a droga como um tratamento profiláctico reduz taxas de infecção entre aquelas no risco elevado para adquirir um.

Mas como um selecciona uma droga para efeitos do antiviral fora de um ensaio clínico real que envolve pacientes doentes? Para fazer assim, os pesquisadores colocam pilhas humanas em um prato e contaminam-nos com o vírus SARS-CoV-2. Porque a maquinaria do micróbio põe em marcha para fora cópias novas de seu genoma, o vírus multiplica, eventualmente fazendo com que as pilhas contaminadas estourem e morram. Se uma droga ou um produto químico adicionada ao prato do laboratório mantêm as pilhas contaminadas vivas, é um sinal que a droga está parando a réplica viral. Este é um indicador do potencial terapêutico. Mas, Namchuk adverte, esta aproximação exige actualmente a retenção biológica da segurança do nível 3, que está somente disponível em um punhado das facilidades. Isto limita o serviço público largo da aproximação. Assim, Namchuk disse, é importante desenvolver um método de teste que não exija tal nível elevado de retenção da seguridade biológica. Isto podia ser feito identificando as proteínas críticas para a réplica viral e clonando as. Uma vez que isoladas, estas proteínas virais individuais podem com segurança ser testadas para a interacção de droga em um benchtop padrão do laboratório fora dos confins de laboratórios designados da seguridade biológica. Além do que a selecção para drogas existentes, Namchuk disse, esta aproximação permitiria o projecto de moléculas novas a partir do zero.

Uma outra aproximação poderia ser o uso de virtual, ou in silico, selecionando para pentear com biliões de moléculas que puderam ligar à proteína do alvo. In silico, ou por computador, selecionar combinado com o cristalografia do raio X jogou um papel crítico no projecto de drogas do inibidor de protease para VIH e hepatite C. Contudo, Namchuk advertiu, esta aproximação tomou anos às moléculas eficazes do projecto. Assim este tipo de revelação da droga, quando tremenda valioso, não é provável render introspecções ràpida bastante para controlar a pandemia actual.

“Nossos esforços actuais são focalizados no que nós podemos fazer agora, mas eu penso que nós queremos manter um olho no que nós podemos construir tão a próxima vez este acontecemos nós somos em um lugar onde nós possamos reagir mais ràpida,” Namchuk dissemos. “A visão a longo prazo para este trabalho seria usar nossos recursos e o colaborador que nós estamos construindo agora para ter a capacidade de resistência de manter um esforço na parte dianteira emergente da doença mesmo se não é uma manifestação da parte--mente.”

Em contudo um outro exemplo de repurposing, Megan Murray, que os co-chumbos o braço da epidemiologia do consórcio novo, explorarão se a vacina de BCG, usada actualmente em muitos países às crianças vacinais contra a TB, pôde ter efeitos protectores contra a infecção do coronavirus.

A hipótese é baseada nos dados que sugerem que os bebês que receberam a vacina de BCG tenham vantagens sobre os bebês que não fizeram, uma observação da sobrevivência atribuída aos efeitos não específicos da vacina contra uma escala inteira das infecções que não foi projectada proteger contra.

“Presumivelmente, provoca algum aspecto da resposta imune inata ou adquirida, ou ambos, que não é específica aos antígenos apresentados na vacina, mas é pelo contrário genérica,” Murray disse.

Aponta a um estudo conduzido em África do Sul, em que os adolescentes foram dados revaccinations de BCG. Os resultados sugeriram que o revaccination de BCG igualmente reduzisse outras infecções respiratórias, a maioria delas virais.

Murray, um modelador da doença infecciosa cujo o trabalho de décadas se centre sobre a TB, está projectando agora um ensaio clínico determinar se dar a vacina de BCG poderia oferecer alguma protecção contra o coronavirus novo. A experimentação envolveria vacinar trabalhadores dos cuidados médicos nos Estados Unidos e no Peru para determinar se a vacina--como uma vacina ou um revaccination principiante--podia oferecer a protecção contra a infecção com o SARS-CoV-2 nestes trabalhadores de alto risco da linha da frente.

“Quando nós esperarmos uma vacina projetada especificamente para COVID-19, nós devemos explorar se BCG pôde ajudar a proteger os povos que estão no contacto próximo com pacientes contaminados,” Murray disse. “Nós pensamos que é realmente importante examinar se BCG poderia ser do benefício cedo aos trabalhadores dos cuidados médicos da linha da frente.”

tratamentos Anticorpo-baseados

Amplamente, os tratamentos anticorpo-baseados caem em duas categorias: anticorpos do sangue dos indivíduos que recuperaram de COVID-19 e dos anticorpos laboratório-feitos. Jonathan Abraham, que os co-chumbos o grupo terapêutico, são parte de um esforço para identificar tais tratamentos. Conduzirá a pesquisa que envolve isolar anticorpos dos indivíduos convalescendo para determinar como estes anticorpos trabalham contra a proteína do ponto de SARS-CoV-2. O grupo usará recursos da imagem lactente no centro novo do Cryo-EM de Harvard para que a biologia estrutural localize os locais exactos onde seus anticorpos ligam à proteína viral do ponto para desabilitar o vírus.

Os pesquisadores no HMS, e em outra parte, colherão anticorpos das pilhas de B da memória dos pacientes, as pilhas imunes que formam e retêm a memória de um micróbio depois da infecção. Os anticorpos seriam testados então em pratos do laboratório e nos animais, incluindo ratos com sistemas imunitários humanizados, para confirmar são capazes de reconhecer e de neutralizar SARS-CoV-2.

Os anticorpos terapêuticos podiam ser dados aos povos contaminados e ser usados profilàctica para impedir a infecção nos indivíduos no risco elevado para adquirir um, tal como trabalhadores dos cuidados médicos. Este formulário da protecção é sabido como a imunização passiva porque entrega anticorpos pré-feitos em vez de induzir o sistema imunitário para os fazer activamente.

Tratar povos doentes com o soro imune dos pacientes convalescendo foi usado no mínimo um século mas é o trabalho trabalho-intensivo, caro que exige a derivação e refinar do plasma de sangue, o teste dele para infecções e o fazer transfusão em pacientes crìtica doentes. Assim os pesquisadores estão apontando desenvolver uma alternativa evolutiva, mais rápida.

A experiência e a infra-estrutura para desenvolver terapias do anticorpo em grande escala já existem, Abraham disse, desde que os tratamentos do anticorpo estão sendo usados já em terapias imunes para o cancro e em determinadas doenças auto-imunes. Identificando os anticorpos de neutralização que podem desabilitar o coronavirus novo é o que está faltando actualmente, Abraham disse.

“O trabalho deste consórcio será verdadeiramente uma caixa de forças de junta, trabalhando junto, e comparando notas, se envolve estudar anticorpos dos pacientes contaminados ou anticorpos feitos no laboratório, a ideia é mover o mais rapidamente possível isto da cabeceira para o banco e então de volta à clínica,” Abraham disse.

Anticorpos do desenhista

Wayne Marasco conhece vírus da corona. Marasco, professor de medicina no HMS e um imunologista-oncologista com treinamento em doenças infecciosas, foi envolvido activamente nas manifestações do SARS de 2003 e de 2004 e na manifestação de MERS de 2012.

Um desafio inerente em doenças novas está aquele cedo na emergência de um micróbio patogénico, pesquisadores é frequentemente incapaz de obter amostras de sangue dos pacientes contaminados rapidamente bastante. Esta retardação reduz sua capacidade para começar o trabalho nos tratamentos que confiam nos materiais colhidos do sangue de pacientes contaminados, tais como anticorpos. Para contornear que o obstáculo, aproximadamente 20 anos há, Marasco construiu uma biblioteca de anticorpos humanos--27 bilhão deles e do crescimento.

Quando o sistema imunitário encontrar um micróbio patogénico--se um micróbio ou uma célula cancerosa--produz anticorpos, as estruturas em forma de Y da proteína que reagem somente a um antígeno específico. A parte do anticorpo que muda em resposta a cada antígeno novo é o par de correntes pesadas e claras que formam os dois úmeros do Y.

Marasco criou um profundo bem dos anticorpos separando pares da luz natural e da corrente pesada e misturando os em combinações novas incontáveis.

“Quando você faz estas bibliotecas, você toma o sangue dos indivíduos saudáveis e mistura-os aleatòria em uma câmara de ar assim que você termina acima a criação das especificidades novas do anticorpo que não estavam nas originais,” Marasco disse. “Basicamente, a biblioteca transforma-se um recurso sem fundo de genes do anticorpo aos agentes altamente infecciosos, a que a população não tinha sido expor.”

O vírus do SARS apareceu em 2002, causando uma manifestação inicial ao princípio de 2003. Assim que a seqüência genética do vírus fosse liberada, Marasco e a equipe giraram para sua biblioteca do anticorpo e projectaram um anticorpo de recombinação contra a proteína do ponto do SARS, de facto criando os primeiros anticorpos laboratório-feitos do SARS. Estes anticorpos obstruíram com sucesso o vírus do SARS em pilhas do laboratório, nos modelos animais e no sangue humano, mas não neutralizaram a tensão de vírus do SARS que emergiu na estação 2003-2004. Esse micróbio patogénico era marcada diferente porque era o produto de um pulo evolucionário diferente. O último vírus tinha saltado de seu habitat natural--um bastão--a um humano, através de um anfitrião intermediário diferente, Marasco disse. Que a etapa média alterou o genoma viral e conduziu a uma proteína alterada do ponto.

“Os anticorpos 2003 do SARS executaram deficientemente contra a tensão 2004 porque o vírus tinha evoluído, assim que nós tivemos que encontrar um outro cocktail,” Marasco disse. “Nós aprendemos que não todos os anticorpos de neutralização estão feitos à mesma maneira, e nós tweaked nossa aproximação. Eventualmente, nós encontramos que um par de anticorpos que o vírus não poderia escapar de.”

O que se tornou claro, adicionou, é aquele projetando uma terapia do anticorpo com uma vida útil longa exige o projecto dos agentes que podem actuar amplamente bastante para impedir que o vírus escape antes que neutralize--preferivelmente agentes com um anticorpo alternativo que assegure a neutralização se primeira falha.

“Você basicamente tem que estudar a evolução do vírus para antecipar o escape viral e para projectar preemptively uma terapia que isso force o vírus em um trajecto sem saída evolucionário de onde não possa escapar,” disse.

A falta da neutralização larga pode ter efeitos deletérios além da não para o vírus em suas trilhas. Um anticorpo que não desabilitasse o vírus pôde tornar o micróbio patogénico mais virulento permitindo o vírus à espreitadela nas pilhas que de outra maneira não contaminaria.

Os “micróbios evoluem para ficar vivos,” Marasco disse. “É por isso são ainda aqui. E o you've conseguiu ser muito cuidadoso sobre as terapias tornando-se que realmente têm a durabilidade e não fazem com que um ganho da função faça o vírus mais infeccioso.”

É uma aproximação Marasco está trabalhando para replicate com o coronavirus novo.

as terapias Anticorpo-baseadas não são baratas, advertiu, e podem tomar o tempo tornar-se.

Uma vacina seria a melhor maneira de conter, disse ele, a pandemia mas há um subconjunto dos povos--em qualquer lugar entre 10 milhão e 20 milhões nos Estados Unidos em suas avaliações--quem não pode ser bons candidatos para uma vacina nem não responderia a uma vacina. Estes incluem os povos com cancro activo, os povos immunocompromised, as mulheres gravidas e uns povos mais idosos cujos os sistemas imunitários são demasiado fracos construir a imunidade vacina-induzida.

“Estes povos permanecem em risco e precisam de ser tratados com o algo--drogas da pequeno-molécula ou agentes biológicos tais como anticorpos,” Marasco disse. “Uma das vantagens da terapia do anticorpo é aquela feita certo, ele pode durar uma estação inteira.”

Marasco vê o coronavirus novo como um pressagio das coisas para vir. O facto vírus dessa duas coronas usando o exacto a mesma proteína da pilha para invadir o corpo humano--ACE2--espécie saltada em meios relativamente de um período de curto período de tempo é somente uma questão de tempo antes que um outro tal salto viral ocorra.

Os bastões são os reservatórios naturais para coronaviruses. Há mais de 1.400 espécies do bastão no mundo--quase um quarto das aproximadamente 5.400 espécies mamíferas na terra. Os anfitriões intermediários podem variar--gato-de-algália para coronaviruses do SARS, camelos e ungulates para o coronavirus de MERS--assim seria prudente para povos, quando possível, alteraria suas actividades em torno destes fontes e portadores virais.

“Há os vírus do precursor que se estão sentando lá fora,” Marasco disse. “Estes vírus têm a capacidade para saltar a espécie apenas por uma mutação acidental e, dado o vector e a exposição direita, aquele poderia ser bastante. Nós temos que ser dinâmicos e supr que há transferências zoonotic contínuas. Apenas não o fazem sempre com sucesso. Este novo fez.”

Marasco disse que espera esta vez ao redor, a lição colará.

“Nós temos que estudar estes micróbios patogénicos em seus reservatórios naturais para olhar a probabilidade de transferência aos seres humanos,” Marasco disse. “Nós temos que pedir “o que tomaria para que um salto zoonotic ocorra? “Se nós podemos fazer aquele, eu penso que nós podemos obter muito mais adicionais em poder reconhecer as ameaças potenciais e como nós pudemos abrandar contra elas.”

VACINA: A procura final

A maneira a mais segura, experimentado-e-a mais verdadeira de terminar uma pandemia é uma vacina.

“A epidemiologia impressionante e as características clínicas de COVID-19, particularmente o potencial para a propagação explosiva e assintomática, aumentam a possibilidade que uma vacina pode realmente ser exigida terminar esta epidemia,” disseram Dan H. Barouch, co-dirigente do braço da revelação vacinal do consórcio, durante uma apresentação grande recente dos círculos Covid-19.

Até aqui, o comportamento de SARS-CoV-2 mostrou sinais encorajadores que uma vacina pode ser praticável, disse Barouch, professor do HMS da imunologia e da medicina, director do centro para a virologia e a pesquisa da vacina no centro médico do Deaconess de Beth Israel, e o membro de comité de direcção do instituto de Ragon de MGH, de MIT e de Harvard.

Primeiramente, a maioria de povos contaminados com SARS-CoV-2 recuperam. Isto sugere que o micróbio patogénico possa induzir a imunidade natural, que deverá ser confirmada em estudos completos. Em segundo, os cientistas não sabem se o vírus se transformará substancialmente ao longo do tempo, mas até aqui não tem, que sugere que uma única vacina possa ser eficaz. Em terceiro lugar, há um alvo claro para a vacina: A proteína do ponto, que o vírus se usa para incorporar e contaminar pilhas humanas.

Há mais de dois dúzia candidatos vacinais em todo o mundo nas várias fases da revelação, incluindo dois no laboratório de Barouch. Estes incluem vacinas ADN-baseadas, vacinas RNA-baseadas, vacinas proteína-baseadas, vacinas do neutralizar-vírus, e vacinas vector-baseadas. O último tipo usa o vírus enfraquecido como um portador para transportar partes de um micróbio patogénico para provocar uma resposta imune.

Acima de até janeiro, Barouch tinha trabalhado nunca em coronaviruses--seus trabalhos anteriores incluem estudos seminais no VIH e no Zika, mas quando e os colegas começaram primeiramente ouvir relatórios deste vírus novo, soube que teve que obter involvido.

“Com a experiência que nós tivemos com VIH e Zika, nós sentimos que nós tivemos uma obrigação ajudar com revelação vacinal para esta crise global,” Barouch dissemos. “Desde janeiro, esse sentimento intensificou somente.”

A seqüência SARS-CoV-2 foi liberada o 10 de janeiro. Daqui até o 13 de janeiro, o laboratório de Barouch tinha pedido genes virais sintéticos para duas plataformas vacinais. O 31 de janeiro, incorporaram uma colaboração com a companhia farmacéutica Johnson & Johnson para desenvolver uma vacina COVID-19 usando vectores de recombinação do vírus adenóide. Daqui até o 6 de fevereiro, tinham imunizado os primeiros ratos. O trabalho continua em uma escala larga dos modelos animais agora com a esperança que os ensaios clínicos nos seres humanos começarão na queda.

Quando a raça a uma vacina COVID-19 se mover em velocidade inaudita, uma vacina extensamente deployable é pelo menos um ano afastado e talvez mais por muito tempo, Barouch advertiu.

“O que nós precisamos é distribuir centenas de milhões de doses de um cofre forte e vacina eficaz para a população geral,” Barouch disse. “Este é o único espaço temporal relevante, e assim que uma vacina para o uso clínico é ainda uma maneira longa fora.”

Além disso, Barcouch sublinhou, vacinas múltiplas deve ser levado a cabo paralelamente para ter tiros múltiplos no objetivo para determinar o mais extensamente o mais seguro, a vacina a mais eficaz e a mais deployable.

Lições da TB

Uma vez dos mecanismos fundamentais de uma doença nova são compreendidos, lá são níveis diferentes de tradução--da investigação básica no laboratório ao diagnóstico e do tratamento na clínica, da clínica a praticar e, finalmente, da prática clínica ao cuidado da população. A fronteira final da tradução--e discutìvel o mais importante--é a entrega real da selecção, do teste e do tratamento àquelas que os precisam. Aquele é o foco do centro para a entrega global da saúde no departamento da saúde global e da medicina social no HMS.

As lições instruídas do campo da TB podiam ser valiosas no contexto do coronavirus, de acordo com o director center Salmaan Keshavjee, saúde global do professor e medicina social no instituto de Blavatnik no HMS.

Em média, a TB continua a matar no mundo inteiro uns 4.000 povos um o dia, de acordo com a Organização Mundial de Saúde. O 30 de março, COVID-19 matou 3.398 povos em um só dia.

A maneira de parar a TB, Keshavjee disse, é ir às comunidades, à tela, ao teste e ao deleite--no lugar--uma aproximação que guardare lições para o tratamento de COVID-19.

As “centenas de papéis e de estudos no campo mostraram que esta é a aproximação direita, ele é apenas que não está distribuído universal,” Keshavjee disse. “Onde foi distribuída, parou a transmissão e parou pela maior parte a epidemia.”

Apenas como a TB, adicionou, COVID-19 deve ser testado para e tratado na comunidade na medida do possível, e nos cuidados hospitalares reservados para o muito doente. A TB clássica estuda do 1930, os anos 40 e os anos 50 apoiam essa muito noção.

As primeiras obras mostraram que se você trouxe todos no hospital para o tratamento, você pôs os e suas famílias no maior risco para a TB, mas se você os tratou na comunidade, foram assim como, se não melhor. Você quer pôr povos nos hospitais se não precisam de estar lá? Não”

Salmaan Keshavjee, saúde global do professor e medicina social no instituto de Blavatnik no HMS

Os dados de China e mostram em outra parte que os hospitais são pontos quentes da transmissão. Em um estudo de China, até 40 por cento das infecções podem ter ocorrido no hospital.

“Para impedir isto, você quer entregar tanto cuidado como possível onde os povos vivem e trabalham,” Keshavjee disse. “Esta epidemia exige que nós pensamos sobre a selecção e o cuidado comunidade-centrados robustos além do que o que nós estamos fazendo nos hospitais.”

Além disso, adicionou, os trabalhadores devem ser distribuídos onde a infecção está e tela nas vizinhanças, povos do teste antes que fiquem doente e lhes dêem a terapia profiláctica, se e uma vez se torna disponível. Aqueles que ficam doente devem receber o cuidado--em suas HOME--a menos que se transformarem severamente Illinois.

“Nossa aproximação actual à quarentena não é em si mesmo uma solução para conter a propagação do vírus da corona nas comunidades. É uma maneira de comprar a hora de fazer o teste e o traçado, e isola portadores do vírus e seus contactos de modo que nós possamos parar a epidemia,” Keshavjee disse. “Nós estamos fazendo pouco daquele actualmente nos Estados Unidos. A maioria de nossas actividades são focalizadas em torno dos hospitais. Este é obviamente necessário, mas não bastante.”

Algumas introspecções recolhidas no laboratório, Keshavjee disse, necessidade de ser traduzido na clínica e então, talvez mais importante, para as comunidades onde os povos vivem e trabalham.

“A resposta à pandemia tem para incluir o diagnóstico a nível comunitário e a criação “de hospitais virtuais”--a comunidade baseou o cuidado--na HOME do paciente,” Keshavjee disse. “É a única maneira que nós estamos indo poder emergir melhor de nosso período de isolamento físico do que nós entramos nela.”

O diagnóstico a nível comunitário e o cuidado comunidade-baseado serão mais fáceis para países com cuidados médicos universais. As epidemias têm uma maneira de expr as vulnerabilidades dos sistemas de saúde. O sistema de saúde dos E.U. está começando a lutar com perguntas tais como quem pagam testando e quem paga pela imagem lactente e pelo tratamento. Mesmo que algumas companhias de seguros renunciem pagamentos para testar, esta é uma aproximação do Band-Aid que não resolva a introdução do tratamento, Keshavjee disse.

“Que se você não tem o seguro de saúde? E se você tem o seguro, que se suas urgências copay são $150? Esperançosamente a legislação nova endereçará algumas destas edições.”

Esta pandemia deve ser uma oportunidade para que os hospitais adotem um modelo verdadeiro dos cubo-e-raios do diagnóstico e cuidado, Keshavjee disse, a pensar sobre o que toma para entregar o cuidado nas comunidades onde os pacientes vivem. Esta aproximação é importante para o coronavirus, diz, mas igualmente para o diabetes, a doença cardíaca, as desordens da saúde mental, e as muitas das outras circunstâncias que afectam as vidas dos povos no mundo inteiro.

“Estes são menos sistemáticos "sexy" e questões políticas,” Keshavjee disse. “Nós podemos ter toda a grande ciência e drogas eficazes, mas se os povos não estão obtendo diagnosticados e tratados, o pedágio humano, social e econômico no sistema e, colectivamente, ntodos nós será staggering.”