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Poner fin al pandémico

De las plagas de Europa medieval a la pandemia de gripe de 1918, el avión AC-130 del desastre siguiente de la salud pública ha apretado las mentes de científicos, cautivado las imaginaciones de programas de escritura y los teóricos disgustados de la conspiración.

Ahora, un nuevo coronavirus está engulliendo el mundo, y el pandémico largo-previsto del una vez que-en-uno-siglo se ha convertido en una realidad.

Los nuevos discernimientos están acumulando rápidamente, pero muchas cosas sobre el virus, SARS-CoV-2, y la enfermedad que causa, COVID-19, siguen siendo desconocidas. Una cosa, sin embargo, es cierta, los expertos dicen: Este pandémico no será dura.

El consorcio recién formado de Massachusetts en la disposición el patógeno apunta dirigir las implicaciones inmediatas y a largo plazo de la crisis. El esfuerzo, llevado por la Facultad de Medicina de Harvard, trabajará para provenir la marea de COVID-19 pero, más importantemente, para poner la base para ocuparse de los pandémicos futuros.

Esto es un momento histórico. Nos recuerda porqué hemos dedicado nuestras vidas y carreras a la ciencia y al remedio. El virus nuevo de la corona es una crisis de salud pública de proporciones cataclísmicas. Nos obliga a que forjemos nuevos niveles de colaboración a través de Boston, Cambridge y más allá dirijamos los retos inmediatos de este pandémico y creemos un sistema de la rápido-reacción para ocuparnos de las crisis futuras.”

George Q. Daley, decano, HMS

La iniciativa, formalizada en una reunión del 2 de marzo en el HMS, fue chispeada por una beca de investigación colaborativa del grupo de China Evergrande. Según los términos del acuerdo de investigación, $115 millones serán compartidos igualmente entre los investigadores y los colegas Boston-basados en el instituto de Guangzhou de la salud respiratoria.

El consorcio Boston-basado, encabezado por los co-guías Arlene Sharpe de Daley y de la facultad y el caminante de Bruce, implica ya a más de 100 científicos a través de cinco universidades del área, y los institutos, así como los hospitales Harvard-afiliados. Más científicos están ensamblando a los grados diariamente.

“Éste es un esfuerzo extraordinario, colaborativo que reúne científicos y a clínicos de enfrente de la comunidad de la investigación de Boston para abordar esta crisis y para prepararse para los brotes futuros potenciales,” dijo a Sharpe, silla del departamento de la inmunología en el instituto de Blavatnik en el HMS. “La reacción a COVID-19 es sin precedente y verdad inspiradora.”

El caminante, virólogo y experto del VIH, describe el nuevo coronavirus como amenaza existencial que exija alianzas cubeta-institucionales y transnacionales.

“Éste no es asunto como de costumbre,” dijo al caminante, el Phillip T. y profesor de medicina de Susan M. Ragon en el Hospital General de Massachusetts y profesor de la inmunología en el HMS. “Hay una enorme cantidad de conocimiento que se puede aplicar colectivamente y colaborativo. Hay un sentido fenomenal de la energía y de la consolidación todo el mundo implicada, y la cosa importante es que la sostenemos. Ahora nos estamos moviendo más allá de lealtades institucionales y estamos aliando con uno a para intentar resolver este problema crítico.”

Pruebas sobre el nuevo virus--su biología, su comportamiento, sus efectos sobre la carrocería--está creciendo por el día, con los papeles asentados en los servidores de la prueba preliminar para la comunidad científica global para disecar y el tirón de antes de que la investigación haya experimentado la revisión paritaria estándar. A través del globo, hay juicios vaccíneas múltiples y un número creciente de las juicios clínicas que prueban los tratamientos experimentales para COVID-19.

Mientras que los científicos avanzan para juntar un perfil completo del virus que aprovisiona de combustible este pandémico histórico, los investigadores se están centrando sus esfuerzos en seis áreas: epidemiología, diagnósticos, patogenesia, administración clínica de la enfermedad, tratamiento y vacunas.

Epidemiología

Durante pandémicos, trabajo de los epidemiólogos como profilers. Trazan, vigilan y predicen el movimiento y el comportamiento de un patógeno en un esfuerzo de crear un retrato detallado de un enemigo invisible que inflija el daño que es real demasiado. Las preguntas epidemiológicas dominantes incluyen: ¿Cuál es el espectro de la severidad de la enfermedad? ¿Cómo transmisible es el virus y quién es más probable extenderlo? ¿Cuáles son los factores de riesgo para la enfermedad y la muerte severas? ¿Cómo el comportamiento de la infección varía por la situación, y cambia en un cierto plazo? Las respuestas a estas preguntas pueden informar a las decisiones dominantes sobre qué medidas sanitarias públicas deben ser ejecutadas y qué recursos deben ser dotados--opciones que pueden profundo restructurar resultados.

Por otra parte, las tendencias epidemiológicas pueden ofrecer las pistas indicadores para campos de estudio enfocados. Por ejemplo, si cierto grupo aparece estar en de alto riesgo para las complicaciones severas (personas mayores con enfermedad o el cáncer cardiovascular) o aparentemente resistente a la enfermedad (niños), después los investigadores clínicos y los científicos básicos podría intentar desenredar los factores biológicos y la fisiología de la infección que son la base de estas observaciones.

Para espigar respuestas, los epidemiólogos confían en dos herramientas: modelado sofisticado de la enfermedad y colección pasada de moda de las informaciones en bruto.

Megan Murray y el Mina de Michael, que el co-guía el grupo de trabajo de la epidemiología del nuevo consorcio, dice eso estimando la extensión verdadera del virus es críticos contestar a preguntas inmediatas y a largo plazo sobre COVID-19. La comprensión de la extensión verdadera no sólo revelaría pistas críticas sobre el movimiento y la transmisibilidad a través de diversas comunidades, pero puede también informar a la toma de decisión de anticipación.

Murray, profesor de la salud global y del remedio social en el instituto de Blavatnik en el HMS, es director de investigación para los socios en la salud, una organización que las ayudas creen asistencia médica y lanzamiento sostenibles en 10 naciones con seriamente bajo-resourced los sistemas sanitarios. Uno de los proyectos recientes de Murray está desarrollando modelos para predecir el movimiento del nuevo coronavirus a través de cada uno de esas naciones y para prever el impacto del pandémico basado en dinámica país-específica. Estos análisis pueden informar a la dotación precisión-apuntada los materiales y los recursos humanos basados en la necesidad anticipada de cada región.

Murray, trabajando con Marc Lipsitch, profesor de la epidemiología, de la inmunología y de las enfermedades infecciosas en la Harvard T.H. Chan School de la salud pública, también ha desarrollado un modelo que predice cuántas bases de los cuidados intensivos serían necesitadas en diversas partes de los Estados Unidos. En colaboración con un grupo en Malawi, Murray está modificando el modelo para estimar el número de bases de los cuidados intensivos y de camas de hospital que sean necesitadas en ese país.

Lipsitch, que dirige el centro para la dinámica de la enfermedad contagiosa en la escuela de Harvard Chan, subraya el valor de informaciones en bruto granulares para informar a mejores prácticas. Para lograr exactitud profética en de cómputo modelándolo, él dijo, es crítico recopilar datos de la vigilancia sobre la macro y los niveles micros--en el país, el estado, la provincia, la ciudad, la vecindad, el lugar de trabajo, e incluso los niveles del hogar.

La capacidad de recopilar una gran cantidad de datos ha hecho rápidamente la enfermedad que modelaba cada vez más exacto y seguro. Las informaciones en bruto combinadas con el modelado sofisticado pueden rendir discernimientos por ejemplo si están siguiendo al social que se distancia reglas y si están haciendo una abolladura en la epidemia.

¿Las dimensiones actuales están cambiando tan el curso de la enfermedad?

“Necesitamos intervenciones continuas como la distancia social para de largo bastante a asegurarse que vamos a ver una disminución en casos,” Murray dijo. “Corto de eso, no vamos a verlo salir por el milagro del muelle. Si fuera el gobierno, tomaría eso muy seriamente.”

La mejor predicción de Murray para la trayectoria del pandémico es que estamos en él a largo plazo.

¿“Hay una droga mágica que repare repentinamente todo? Dudo que haya una vulcanización de noche, a” Murray dije. “Haremos progreso ampliado constante, pero vamos a hacerlo mucho más rápidamente que en el pasado.”

Lipsitch dice que él está referido que las dimensiones de la contención en los Estados Unidos han sido parcheadas y la distancia social no se ha practicado universal. Él predice que incluso si se ejecutan todas las dimensiones necesarias, no puede haber extremo verdadero en mira en cualquier momento. El mejor resultado, él agregó, debería hacer una onda mala de infecciones, contener por la distancia social, seguida por un nivel de extensión controlable.

“Habrá un mundo de las chispas que lanzan de la transmisión COVID-19 detrás en nosotros,” Lipsitch escribió en un pío reciente. “Como China hoy, estaremos en un esfuerzo a largo plazo de evitar que estas chispas comiencen nuevas cadenas de la transmisión.”

Diagnósticos

La prueba para el coronavirus nuevo tenía un comienzo que paraba en los Estados Unidos, sobre todo debidos una prueba inicial de los centros para el control y prevención de enfermedades que contuvieron un reactivo problemático que llevaba a las lecturas defectuosas. Desde entonces, se han desplegado los nuevos, más exactos análisis, y la prueba ha estado más extensamente - disponible. Con todo, la prueba en grande permanece lamentablemente detrás, determinado en algunas áreas del país, y tiene todavía ramp hasta niveles necesarios. Y las nuevas modalidades de la prueba son dolorido necesarias, incluyendo:

  • Análisis ultrasensibles que capturan los niveles muy bajos de proteínas virales y habilitan la prueba rápida del punto-de-cuidado
  • Pruebas que descubren los biomarkers que anuncian el inicio de una inmunorespuesta aberrante, que se ha conectado al revelado de complicaciones críticas
  • la prueba Anticuerpo-basada que determina a los individuos que se han recuperado de infecciones con el nuevo coronavirus y ha desarrollado inmunidad al patógeno.

Algunas de estas plataformas de la siguiente-generación están ya en el revelado.

Pruebas ultrasensibles del punto-de-cuidado: Bioengineer David Walt, que los co-guías la arma de los diagnósticos del consorcio así como el genetista de cómputo Pardis Sabeti, están explorando tres diversas aproximaciones.

Los laboratorios de Walt, en el instituto de Wyss y el Brigham y el hospital de las mujeres, han desarrollado ya un método ultrasensible para descubrir las proteínas con alrededor hasta 1.000 veces de una mayor sensibilidad que métodos convencionales. Ahora, Walt y las personas están adaptando este método (únicas matrices de la molécula, o SiMoA), para diseñar un análisis que descubra las proteínas SARS-CoV-2 en los niveles ultrabajos, incluyendo los fragmentos de la proteína que han astillado del virus. Tal prueba podría descubrir presencia viral mínima no sólo en lampazos estándar del paso pero también en la saliva, que no es actualmente posible. Además sumamente de aumentar la capacidad de la detección de pruebas actuales, este método también permitiría que los clínicos realizaran el rapid, prueba del punto-de-cuidado mientras que el paciente está en la clínica o en la oficina del médico, rindiendo resulta en tan poco tiempo como 30 minutos, dijo a Walt, el profesor de Hansjörg Wyss de la ingeniería biológico inspirada y de la patología en el HMS y Brigham y el hospital de las mujeres. El tiempo de vuelta actual en resultados de la prueba varía, pero puede llevar dondequiera a partir de algunas horas algunos días.

Biomarkers críticos de la enfermedad: Walt y el colega Galit alteran, profesor de medicina del HMS en el general en masa, están trabajando con las muestras de los pacientes que desarrollaron síndrome de señal de socorro respiratoria agudo, uno de los sellos de la enfermedad severa COVID-19. La condición requiere a menudo la respiración mecánico-ayudada en cuidados intensivos.

Un área crítica de la incertidumbre sigue siendo si esta complicación es aprovisionada de combustible por una reacción exuberante del sistema inmune que dañe el tejido pulmonar o si el daño de pulmón es infligido directamente por el virus sí mismo. ¿Podría ser ambas? Esta incertidumbre plantea otra pregunta: ¿Si la sobre-reactividad inmune está en el juego, conocen a cierta gente más propensa desarrollando una reacción inmune exuberante como tormenta del cytokine, la baja dispersa de las proteínas de la inmune-transmisión de señales que pueden causar fallecimiento, daño del tejido y daño celulares del órgano? ¿Y si algunas personas son más probables desarrollar tales complicaciones críticas, hay los indicadores tempranos que pudieron anunciar el vórtice inmune inminente? ¿Si tales biomarkers químicos se pueden descubrir temprano bastante, podría esto ser una pista para que los médicos traten de forma preventiva a pacientes a punto de tormentas del cytokine? Las personas de Walt están trabajando en una nueva generación de pruebas para descubrir, a principios de, incluso el más sutil de ventas a cotización superior en los niveles de moléculas inflamatorias que auguren la tormenta del cytokine. En teoría, Walt dijo, esta detección temprana permitiría a los pacientes que están en el cambio de signo de tales complicaciones peligrosas para la vida que se tratará temprano y para stave más agresivamente lejos las complicaciones peores.

Las pruebas del anticuerpo serían inestimables, los expertos están de acuerdo, de varias maneras. Determinarían a la gente que se ha infectado con SARS-CoV-2--con síntomas o silenciosamente--y han aumentado inmunidad contra el virus. Este conocimiento podía ofrecer presupuestos más realistas de la extensión del virus, rendir cálculos más exactos del régimen de fatalidad y ayudar a informar al revelado vaccíneo y a tratamientos. Tal trabajo está comenzando ya en el laboratorio del genetista Stephen Elledge, el profesor del HMS de Gregor Mendel de la genética y del remedio en el HMS y Brigham y las mujeres, que está adaptando su herramienta de VirScan a la reacción del anticuerpo del estudio después de infecciones del virus de la corona.

El laboratorio de Walt está desarrollando pruebas ultrasensibles para descubrir la seroconversión--el proceso durante el cual el sistema inmune de una persona infectada produce los anticuerpos de neutralización contra el virus. Tal prueba se podría utilizar para determinar a la gente que ha montado una inmunorespuesta al virus y puede ser segura de volver al trabajo y a una forma de vida normal, Walt dijo.

la prueba Anticuerpo-basada también permitiría una comprensión más exacta de cómo el sistema inmune se comporta después de la infección y de cómo la inmunidad natural de una persona pudo disminuir en un cierto plazo. Duane Wesemann, el profesor adjunto del HMS del remedio y un inmunologista en Brigham y las mujeres, pusieron en marcha recientemente un estudio para explorar esta pregunta. La investigación comparará inmunorespuestas en los trabajadores de la atención sanitaria y el público en general para determinar si la presencia de síntomas durante la infección inicial puede ser relacionada con cómo es robusto es la inmunorespuesta de la carrocería. El estudio también estimará el número de gente que desarrolle los anticuerpos sin síntomas y aislará y caracterizará los anticuerpos más protectores de un esfuerzo de informar a aproximaciones de la reverso-ingeniería al revelado vaccíneo.

Para evitar probar retrasos, así como otros retos, en los pandémicos futuros, los expertos dicen una mejor reacción centralizada, nacionalmente y global, es crítico.

“Las comunidades de la salud científica, reguladora y pública han aprendido mucho y están continuando aprender mucho de esta crisis,” Walt dijo. “Mientras que las herramientas funcionan individualmente extremadamente bien, franco, podríamos hacer mucho mejor si teníamos un esfuerzo movilizado colaborativo concertado que fue colocado para anticipar y para responder a estas clases de cosas.”

Patogenesia: Entendiendo la enfermedad, de la proteína a la persona

Una de las preguntas centrales sobre el nuevo coronavirus y la enfermedad que causa gira alrededor de la acción recíproca el ordenador principal-patógeno: ¿Qué tipo de inmunorespuesta el virus induce el interior infectó las células, los tejidos y los órganos?

Para entender la reacción inflamatoria del ordenador principal en todos esos niveles, los científicos están intentando discernimientos en los mecanismos básicos de la transmisión de señales que van mal durante la infección.

“Uno de los desconocido grandes con este virus es cómo induce una reacción inflamatoria tan fuerte en la aerovía,” dijo a David Knipe, el profesor de la microbiología y de la genética molecular en el instituto de Blavatnik en el HMS. “Necesitamos entender los mecanismos de esta enfermedad porque ese conocimiento informa todo lo demás.”

los experimentos del Laboratorio-plato han mostrado que el virus induce ciertos caminos naturales de la transmisión de señales en células humanas infectadas, Knipe explicado que lleva la pieza de la patogenesia de la arma del consorcio con Galit altera. No obstante, él dijo, sigue siendo desconocido se induce a qué caminos inmunes de la transmisión de señales en tejidos o en diversos tipos de la célula que accionen una inmunorespuesta aberrante y la inflamación masiva subsiguiente que puedan llevar al daño del tejido y del órgano, un sello de la enfermedad severa COVID-19. Tal comprensión sería crítica en la iluminación de algunas de las complicaciones severas de la enfermedad.

Knipe, una autoridad competente en virus del herpes simple (HSV), ha utilizado su conocimiento de HSV para estudiar una amplia gama de patógeno infecciosos, incluyendo el VIH, el virus del Nilo del oeste y el virus del SARS, otro coronavirus que emergió en 2003. Su laboratorio desarrolló modelos recombinantes de HSV que expresan las proteínas del pico--las proyecciones moleculares que sazonan las superficies con pimienta del coronavirus del SARS, del coronavirus de MERS y del nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, y les permiten invadir las células humanas. Él y sus personas ahora están adaptando este modelo para estudiar la inmunorespuesta inducida por SARS-CoV-2. Knipe también está explorando el uso del virus de herpes como vehículo de lanzamiento posible--o un vector--en las vacunas para COVID-19 y otras enfermedades.

Entendiendo cómo el nuevo coronavirus induce la transmisión de señales inmune dentro de las células--y final cómo hace tan en tejidos y órganos--puede informar al uso tratamientos la existencia o el diseño de las nuevas drogas que ciegan la inflamación inducida por SARS-CoV-2, Knipe dijo.

“Ser preparado óptimo para el pandémico siguiente, tenemos que tener una comprensión básica, profundizada de microbios y cómo trabajan,” Knipe dijo. “La prioridad inmediata es por supuesto tomar el cuidado de todos los pacientes, pero necesitamos entender el virus y cómo monta una inmunorespuesta para desarrollar las estrategias a largo plazo para la prevención y el tratamiento.”

Otra pregunta clave relacionada con la acción recíproca el ordenador principal-patógeno es si la inmunorespuesta individual está relacionada con la severidad de síntomas y de la transmisibilidad de la enfermedad.

Una de las diferencias más llamativas entre el SARS-CoV-2 y sus más viejos primos--SARS y MERS--es la capacidad del nuevo virus de causar infecciones silenciosas a principios de. La enfermedad puede colocar de infecciones silenciosas y pelado sintomáticas a la enfermedad crítica.

Jonatán Abraham, profesor adjunto de la microbiología en el instituto de Blavatnik en el HMS que estudia patógeno emergentes, dijo que él quisiera saber si la intensidad de síntomas de cierta manera esté conectada a la cantidad de virus en el paso y las aerovías de una persona. Es decir hay un subconjunto de infectado, pero como mínimo gente, inconscientes sintomáticos de sus infecciones, involuntariamente de extender el virus, de emitir partículas infecciosas con sus estornudos y toses y de dejar mástiles del virus detrás de ellas. Esta fase quieta, con todo altamente infecciosa hace el nuevo virus un patógeno más astuto que sus precursores permitiendo que propague más efectivo y que se extienda más extensamente.

“Hay la gente que tiene niveles del virus pero es de otra manera fino?” Abraham se preguntaba. “Esto es una pregunta por contestar crítica, y la respuesta se pondrá más de manifiesto las próximas semanas y los meses como los diversos lugares a través del globo ramp hacia arriba su capacidad de diagnosticar la infección, serológico, con la prueba del anticuerpo, y buscando el ARN viral.”

Si la infección con el virus induce la inmunorespuesta duradera es otra área de la incertidumbre. la investigación revisada No-par conducto en macaques y asentada sobre el bioRxiv del servidor de la prueba preliminar sugiere que puede. Sigue habiendo el trabajo, sin embargo, ser validado a través de revisión paritaria y después ser replegado en seres humanos. Si resulta que el virus no crea memoria inmune a largo plazo y que la gente previamente infectada podría re-ser infectada sobre encuentros subsiguientes, los retos para el diseño vaccíneo serían serios.

La reinfección pudo ocurrir, por ejemplo, si el virus transforma suficientes para evadir el reconocimiento inmune, esencialmente apareciendo como nuevo virus al sistema inmune sobre el segundo encuentro--mucho como las nuevas deformaciones del virus de la gripe surgen cada estación. Apenas cómo son las mutaciones propensas este virus queda ver, los expertos dicen.

Más viejos pacientes son vulnerables a resultados peores, así que otra pregunta para los inmunologistas está aclarando exacto cómo el sistema inmune del envejecimiento hace a más viejos pacientes más susceptibles a la enfermedad severa. El sistema inmune puede ser más débil en una más vieja gente, así como en gente con problemas de salud subyacentes, y éste puede demorar las inmunorespuestas, haciendo a estos individuos más vulnerables a la enfermedad severa.

“Estamos atestiguando de primera mano el salto de un virus de un depósito animal a los seres humanos, y la aparición de una nueva enfermedad,” Sharpe dijo. “Y no va a ser la vez última que suceso éste. El establecimiento del nuevo consorcio es un primer paso importante hacia la construcción de un marco sostenible para movilizar rápidamente la experiencia médica y científica de nuestra comunidad. Desarrollando una reacción duradera, integrada, colaborativa a SARS-CoV-2 estaremos más bien preparados hacer frente al pandémico siguiente.”

Terapias antivirus y tratamientos anticuerpo-basados

En ausencia de una vacuna--cuál sigue siendo por lo menos un año ausente--las terapias antivirus serían esenciales de dos maneras. Primero, estos tratamientos se podían utilizar para aliviar síntomas y para evitar las complicaciones entre ésos infectadas ya. En segundo lugar, podían ser dados como profilaxis a ésos juzgados en de alto riesgo para la infección o para la enfermedad crítica.

Tales esfuerzos terapéuticos se están persiguiendo en dos frentes principales: medicaciones antivirus y tratamientos anticuerpo-basados.

La búsqueda para las medicaciones antivirus implica repurposing de los agentes aprobados ya para otras aplicaciones y el diseño de las drogas antivirus de la pequeño-molécula a partir de cero.

Marque a Namchuk, que los co-guías el grupo de trabajo de la terapéutica con Abraham, dijeron que desarrollar las drogas antivirus para COVID-19 es en su base un ejercicio en la traslación terapéutica.

“Algo que se frecuenta el campo de enfermedades infecciosas es la economía escarpada de él. Es un asunto difícil para el sector del para-beneficio,” dijo a Namchuk, que es el director ejecutivo de la traslación terapéutica en el HMS y trae experiencia extensa en enfermedades infecciosas, biología de la inflamación y virología de su trabajo previo en la industria farmacéutica.

“Puede ser muy difícil hacer un caso del asunto para perseguir esta línea del trabajo. Agregar un pedazo terapéutico de la traslación a lo que, en el HMS, estamos haciendo con el consorcio alrededor de SARS-CoV-2 tiene mucho sentido. Más importante, es el 100 por ciento alineado con la misión de la Facultad de Medicina.”

Este pandémico ofrece un ejemplo llamativo de cómo la correspondencia de la configuración de un virus y la comprensión de su biología básica pueden informar al revelado nuevos tratamientos. Los científicos tienen ya una buena idea sobre la estructura del virus y de la pieza que necesitan ir después de que para cegar su travesura. El SARS-CoV-2 se da forma como una bola con las proteínas del pico que forman su corona-como halo. La proteína del pico es lo que utiliza el virus para invadir las células humanas. Para hacer su manera dentro de las células, los attaches del virus al receptor ACE2, que se encuentra en tejido epitelial, tal como el guarnición de las aerovías y de los pulmones y, según la investigación nuevamente publicada, en la lengüeta y la boca. La proteína viral del pico se podía incapacitar con anticuerpos vaccíneos o terapéuticos.

Mientras tanto, las drogas existentes repurposing pueden ofrecer la ruta más fácil, más pragmática a la identificación rápida de tratamientos antivirus.

Dos favoritos ahora son el remdesivir de la droga de Ebola y la cloroquina de la droga antimalarial, que han mostrado una cierta promesa.

El mecanismo de Remdesivir de la acción es especialmente intrigante, Namchuk dijo. Los trabajos de la droga no inhibiendo la producción de proteínas virales sino bastante incorporándose en la estructura del ARN viral e interfiriendo con la capacidad del ARN de hacer más proteína o de replegar su genoma.

“Piense en él como una cadena de cuadras de Lego conectó el uno al otro para hacer una cadena larga y después la inserción de una cuadra que no tiene ningunas de las piezas que permitirían que el pedazo siguiente sujetara,”

Namchuk dijo. “Si el virus ha hecho todo este trabajo duro para hacer una hilera del ARN que es tres, cuatro, quinientos bases de largo, usted incorpora uno de éstos, bien, que es el extremo de ella.”

Las juicios clínicas del remdesivir han lanzado en varios países, incluyendo juicios en el centro médico de la diaconisa de Beth Israel y en Brigham y el hospital de las mujeres que observaban resultados entre pacientes con la enfermedad severa y moderada COVID-19. Las juicios de Brigham y de las mujeres son patrocinadas por Gilead Sciences, el fabricante de remdesivir. Un estudio NIH-llevado está en curso en el general en masa.

Además de su disponibilidad inmediata, las drogas existentes tienen otras súplicas. Sus perfiles de seguro son relativamente bien sabido al igual que sus dosificaciones efectivas y efectos secundarios posibles. Esto es especialmente verdad en el caso de la cloroquina de la droga antimalarial, que ha estado alrededor desde los años 30 y ha mostrado recientemente promesa en una pequeña juicio clínica de pacientes con COVID-19. El tratamiento ahora se está probando como parte de una juicio clínica más grande en la universidad de Minnesota. A otra parte, los investigadores intentarán determinar si el donante de la droga como tratamiento profiláctico reduce índices de infección entre ésos en de alto riesgo para detectar uno.

¿Pero cómo uno revisa una droga para los efectos antivirus fuera de una juicio clínica real que implica a pacientes enfermos? Para hacer así pues, los investigadores ponen las células humanas en un plato y los infectan con el virus SARS-CoV-2. Pues la maquinaria del microbio pone en marcha con la manivela fuera nuevas copias de su genoma, el virus se multiplica, eventual haciendo las células infectadas repartir y morir. Si una droga o una substancia química adicional al plato del laboratorio mantiene las células infectadas activas, es un signo que la droga está parando la réplica viral. Esto es un indicador del potencial terapéutico. Pero, Namchuk advierte, esta aproximación requiere actualmente la contención biológica del seguro del nivel 3, que está solamente disponible en un puñado de instalaciones. Esto limita la utilidad amplia de la aproximación. Así, Namchuk dijo, es importante desarrollar un método de pruebas que no requiera tal de alto nivel de la contención de la seguridad biológica. Esto podía ser hecha determinando las proteínas críticas para la réplica viral y reproduciéndolas. Una vez que están aisladas, estas proteínas virales individuales se pueden probar con seguridad para las interacciones medicamentosas en un benchtop estándar del laboratorio fuera de los límites de los laboratorios señalados de la seguridad biológica. Además de la investigación para las drogas existentes, Namchuk dijo, esta aproximación habilitaría el diseño de nuevas moléculas a partir de cero.

Otra aproximación podría ser el uso de virtual, o in silico, revisando para peinarse con mil millones de las moléculas que pudieron atar a la proteína del objetivo. In silico, o computarizado, el blindaje combinado con cristalografía de la radiografía desempeñó un papel crítico en el diseño de las drogas del inhibidor de proteasa para VIH y la hepatitis C. Con todo, Namchuk advirtió, esta aproximación llevó años las moléculas efectivas del diseño. Tan este tipo de revelado de la droga, mientras que enormemente es valioso, no es probable rendir discernimientos rápidamente bastante para controlar el pandémico actual.

“Nuestros esfuerzos actuales se centran en lo que podemos ahora hacer, pero pienso que queremos vigilar lo que podemos construir tan la próxima vez esto suceso nosotros somos en un lugar en donde podemos reaccionar más rápidamente,” Namchuk dijimos. “La visión a largo plazo para este trabajo sería utilizar nuestros recursos y el colaborativo que ahora estamos construyendo para tener la resistencia de guardar un esfuerzo en el frente emergente de la enfermedad incluso si no es un brote de la capota-de-mente.”

En otro ejemplo de repurposing, Megan Murray, que los co-guías la arma de la epidemiología del nuevo consorcio, explorarán si la vacuna de BCG, usada actualmente en muchos países a los niños vaccíneos contra la TB, pudo tener efectos protectores contra la infección del coronavirus.

La hipótesis se basa en los datos que sugieren que los bebés que recibieron la vacuna de BCG tienen ventajas sobre los bebés que no lo hicieron, una observación de la supervivencia atribuida a los efectos no específicos de la vacuna contra una amplia gama de infecciones contra las cuales no fue diseñada para proteger.

“Probablemente, acciona un cierto aspecto de la inmunorespuesta natural o detectada, o ambos, que no es específica a los antígenos presentados en vacuna, sino que por el contrario es genérica,” Murray dijo.

Ella apunta a un estudio conducto en Suráfrica, en la cual dieron los adolescentes revaccinations de BCG. Los resultados las sugirieron que el revaccination de BCG también redujera otras infecciones respiratorias, la mayor parte de virales.

Murray, modelador de la enfermedad infecciosa cuyo trabajo de décadas se ha centrado en la TB, ahora está diseñando una juicio clínica para determinar si el donante de la vacuna de BCG podría ofrecer una cierta protección contra el nuevo coronavirus. La juicio implicaría el vacunar de trabajadores de la atención sanitaria en los Estados Unidos y en Perú para determinar si la vacuna--como una vacuna o revaccination por primera vez--podía ofrecer la protección contra la infección con SARS-CoV-2 en estos trabajadores de alto riesgo de la frente.

“Mientras que esperamos una vacuna diseñada específicamente para COVID-19, debemos explorar si BCG pudo ayudar a proteger a la gente que está en estrecho contacto con pacientes infectados,” Murray dijo. “Pensamos que es realmente importante examinar si BCG podría estar de ventaja temprano a los trabajadores de la atención sanitaria de la frente.”

tratamientos Anticuerpo-basados

Ampliamente, los tratamientos anticuerpo-basados bajan en dos categorías: anticuerpos de la sangre de los individuos que se han recuperado de COVID-19 y de los anticuerpos laboratorio-hechos. Jonatán Abraham, que los co-guías el grupo terapéutico, son parte de un esfuerzo de determinar tales tratamientos. Él conducto la investigación que implica el aislar de los anticuerpos de individuos que convalecen para determinar cómo estos anticuerpos trabajan contra la proteína del pico de SARS-CoV-2. El grupo utilizará recursos de la proyección de imagen en el nuevo centro del Cryo-EM de Harvard para que la biología estructural establezca claramente los sitios exactos en donde sus anticuerpos atan a la proteína viral del pico para incapacitar el virus.

Los investigadores en el HMS, y a otra parte, cosecharán los anticuerpos de las células de B de la memoria de los pacientes, las células inmunes que forman y conservan memoria de un microbio después de la infección. Los anticuerpos entonces serían probados en platos del laboratorio y en animales, incluyendo ratones con los sistemas inmunes humanizados, confirmar los son capaces de reconocer y de neutralizar SARS-CoV-2.

Los anticuerpos terapéuticos se podían dar a la gente infectada y utilizar profiláctico para prevenir la infección en individuos en de alto riesgo para detectar uno, tal como trabajadores de la atención sanitaria. Esta forma de la protección se conoce como inmunización pasiva porque entrega los anticuerpos confeccionados en vez de inducir al sistema inmune que los haga activamente.

Tratar a gente enferma con el suero inmune de pacientes que convalecían se ha utilizado por lo menos un siglo pero es el trabajo necesitando mucho trabajo, costoso que requiere la derivación y plasma de sangre de la purificación, prueba de ella para las infecciones y hacerla una trasfusión en pacientes crítico enfermos. Los investigadores están apuntando tan desarrollar una opción escalable, más rápida.

La experiencia y la infraestructura para desarrollar terapias del anticuerpo a gran escala existe ya, Abraham dijo, puesto que los tratamientos del anticuerpo se están utilizando ya en las terapias inmunes para el cáncer y en ciertas enfermedades autoinmunes. Determinando los anticuerpos de neutralización que pueden incapacitar el coronavirus nuevo es qué está faltando actualmente, Abraham dijo.

“El trabajo de este consorcio será verdad una caja de fuerzas que ensamblan, trabajando junto, y comparando notas, si implica el estudiar de los anticuerpos de pacientes infectados o de los anticuerpos hechos en el laboratorio, la idea es mover esto lo más rápidamente posible desde la cabecera al banco de trabajo y entonces de nuevo a la clínica,” Abraham dijo.

Anticuerpos del proyectista

Wayne Marasco conoce virus de la corona. Marasco, profesor de medicina en el HMS e inmunologista-oncólogo con el entrenamiento en enfermedades infecciosas, estuvo implicado activamente en los brotes del SARS de 2003 y 2004 y en el brote de MERS de 2012.

Un reto inherente en enfermedades nuevas está ése temprano en la aparición de un patógeno, investigadores no puede a menudo obtener muestras de sangre de pacientes infectados rápidamente bastante. Este retraso acorta su capacidad de comenzar el trabajo sobre los tratamientos que confían en los materiales cosechados de la sangre de pacientes infectados, tales como anticuerpos. Para sobrepasar que el obstáculo, hace aproximadamente 20 años, Marasco construyó una biblioteca de anticuerpos humanos--27 mil millones de ellos y de crecimiento.

Cuando el sistema inmune encuentra un patógeno--si un microbio o una célula cancerosa--produce los anticuerpos, las estructuras en forma de Y de la proteína que reaccionan solamente a un antígeno específico. La parte del anticuerpo que cambia en respuesta a cada nuevo antígeno es el par de cadenas pesadas y livianas que formen las dos armas superiores del Y.

Marasco ha creado un profundo bien de anticuerpos separando pares de la luz natural y de la cadena pesada y mezclándolos en nuevas combinaciones incontables.

“Cuando usted hace estas bibliotecas, usted toma sangre de individuos sanos y los mezcla aleatoriamente en un tubo así que usted termina hacia arriba crear las nuevas especificidades del anticuerpo que no estaban en las originales,” Marasco dijo. “Básicamente, la biblioteca se convierte en un recurso insondable de los genes del anticuerpo a los agentes altamente infecciosos, a los cuales no habían expuesto a la población.”

El virus del SARS apareció en 2002, causando un brote inicial a principios de 2003. Tan pronto como la serie genética del virus fuera liberada, Marasco y las personas giraron a su biblioteca del anticuerpo y diseñaron un anticuerpo recombinante contra la proteína del pico del SARS, en efecto creando los primeros anticuerpos laboratorio-hechos del SARS. Estos anticuerpos cegaron con éxito el virus del SARS en células del laboratorio, en los modelos animales y en sangre humana, pero no pudieron neutralizar la variedad de virus del SARS que emergió en la estación 2003-2004. Ese patógeno era marcado diferente porque era el producto de un diverso salto evolutivo. El último virus había saltado de su hábitat natural--un palo--a un humano, a través de un diverso ordenador principal intermediario, Marasco dijo. Que el paso central alteró el genoma viral y dio lugar a una proteína modificada del pico.

“Los anticuerpos 2003 del SARS se realizaron mal contra la deformación 2004 porque el virus se había desarrollado, así que tuvimos que encontrar otro cóctel,” Marasco dijo. “Aprendimos que no todos los anticuerpos de neutralización están hechos la misma manera, y nosotros pellizcamos nuestra aproximación. Eventual, que encontramos que un par de anticuerpos que el virus no podría escape de.”

Qué se ponía de manifiesto, él agregó, es ése diseñando una terapia del anticuerpo con una vida útil larga requiere el diseño de los agentes que pueden actuar ampliamente bastante para evitar que el virus escape antes de que haya neutralizado--preferiblemente agentes con un anticuerpo de reserva que asegura la neutralización si primera falla.

“Usted tiene que estudiar básicamente la evolución del virus para anticipar escape viral y de forma preventiva diseñar una terapia que eso fuerza el virus en un camino sin salida evolutivo de donde no puede escape,” él dijo.

La falta de neutralización amplia puede tener efectos perjudiciales más allá de no poder parar el virus en sus carriles. Un anticuerpo que no puede incapacitar el virus pudo hacer el patógeno más virulento permitiendo que el virus se escabulla en las células que no infectaría de otra manera.

Los “microbios se desarrollan para tirante activos,” Marasco dijo. “Por eso todavía están aquí. Y usted tiene que tener muy cuidado sobre las terapias que se convierten que tienen realmente durabilidad y no hace un avance de la función hacer el virus más infeccioso.”

Es una aproximación Marasco está trabajando para replegar con el coronavirus nuevo.

las terapias Anticuerpo-basadas no son baratas, él advirtió, y pueden tomar tiempo para convertirse.

Una vacuna sería la mejor manera de contener el pandémico, él dijo, pero hay un subconjunto de gente--dondequiera entre 10 millón de y 20 millones en los Estados Unidos en el suyo presupuestos--quién no puede ser buenos candidatos a una vacuna ni respondería a una vacuna. Éstos incluyen la gente con el cáncer activo, la gente immunocompromised, las mujeres embarazadas y a una más vieja gente cuyos sistemas inmunes son demasiado débiles construir inmunidad vacuna-inducida.

“Esta gente sigue siendo en peligro y necesidad ser tratado con algo--drogas de la pequeño-molécula o agentes biológicos tales como anticuerpos,” Marasco dijo. “Una de las ventajas de la terapia del anticuerpo es ésa hecha a la derecha, él puede durar una estación entera.”

Marasco ve el nuevo coronavirus como heraldo de cosas para venir. El hecho virus de esa dos coronas usando el exacto la misma proteína de la célula para invadir el cuerpo humano--ACE2--especie saltada en medios de una envergadura del breve periodo de tiempo es relativamente solamente una cuestión de tiempo antes de que ocurra otro tal salto viral.

Los palos son los depósitos naturales para los coronaviruses. Hay más de 1.400 especies del palo en el mundo--casi un cuarto de las áspero 5.400 especies mamíferas en la tierra. Los ordenadores principal intermediarios pueden variar--gatos de civeta para los coronaviruses del SARS, camellos y ungulates para el coronavirus de MERS--sería prudente para la gente, cuando es posible, enmendaría tan sus actividades alrededor de estas fuentes y ondas portadoras virales.

“Hay los virus del precursor que se están sentando ahí fuera,” Marasco dijo. “Estos virus tienen la capacidad de saltar especie por apenas una mutación accidental y, dado el vector y la exposición correcta, ése podría ser suficiente. Tenemos que ser dinámicos y asumir que hay transferencias zoonóticas contínuas. Apenas no lo hacen siempre con éxito. Este nuevo hizo.”

Marasco dijo que él espera este vez alrededor, la lección adherirá.

“Tenemos que estudiar estos patógeno en sus depósitos naturales para observar la probabilidad de la transferencia a los seres humanos,” Marasco dijo. ¿“Tenemos que pedir “qué tomaría para que ocurra un salto zoonótico? “Si podemos hacer eso, pienso que podemos conseguir mucho más futuros en poder reconocer las amenazas potenciales y cómo puede ser que atenuemos contra ellas.”

VACUNA: La búsqueda final

La manera más segura, probado-y-más verdadera de terminar un pandémico es una vacuna.

“La epidemiología imponente y las características clínicas de COVID-19, determinado el potencial para la extensión explosiva y asintomática, aumentan la ocasión que una vacuna puede ser requerida real terminar esta epidemia,” dijeron a Dan H. Barouch, codirigentes de la arma del revelado vaccíneo del consorcio, durante una presentación magnífica reciente de los cartuchos Covid-19.

Hasta el momento, el comportamiento de SARS-CoV-2 ha mostrado signos alentadores que una vacuna puede ser posible, dijo a Barouch, profesor del HMS de la inmunología y del remedio, director del centro para la virología y la investigación de la vacuna en el centro médico de la diaconisa de Beth Israel, y la pieza del comité de dirección del instituto de Ragon de MGH, del MIT y de Harvard.

Primero, la mayoría de la gente infectada con SARS-CoV-2 se recupera. Esto sugiere que el patógeno pueda inducir la inmunidad natural, que necesitará ser confirmada en estudios completos. En segundo lugar, los científicos no saben si el virus se transformará substancialmente en un cierto plazo, pero hasta el momento no tiene, que sugiere que una única vacuna pueda ser efectiva. Tercero, hay un objetivo sin obstrucción para la vacuna: La proteína del pico, que el virus utiliza para incorporar y para infectar las células humanas.

Hay más de dos docena candidatos vaccíneos en todo el mundo en diversos escenarios del revelado, incluyendo dos en el laboratorio de Barouch. Éstos incluyen vacunas DNA-basadas, vacunas ARN-basadas, vacunas a base de proteínas, vacunas del desactivar-virus, y vacunas vector-basadas. El último tipo utiliza el virus debilitado como onda portadora para transportar pedazos de un patógeno para accionar una inmunorespuesta.

Encima del hasta enero, Barouch nunca había trabajado en coronaviruses--su trabajo previo incluye estudios seminales en el VIH y Zika, pero cuando él y los colegas primero comenzaron a oír partes de este nuevo virus, él sabía que él tuvo que conseguir implicado.

“Con la experiencia que teníamos con el VIH y Zika, aserrábamos al hilo que teníamos una obligación de ayudar con el revelado vaccíneo para esta crisis global,” a Barouch dijimos. “Desde enero, esa sensación se ha intensificado solamente.”

La serie SARS-CoV-2 fue liberada el 10 de enero. El 13 de enero, el laboratorio de Barouch había pedido los genes virales sintetizados para dos plataformas vaccíneas. El 31 de enero, incorporaron una colaboración con la compañía farmacéutica Johnson & Johnson para desarrollar una vacuna COVID-19 usando vectores recombinantes del adenovirus. El 6 de febrero, habían inmunizado los primeros ratones. El trabajo ahora continúa en una amplia gama de modelos del animal con la esperanza que las juicios clínicas en seres humanos comenzarán en la caída.

Mientras que la carrera a una vacuna COVID-19 se ha movido a la velocidad sin precedente, una vacuna extensamente desplegable es por lo menos un año de distancia y quizás más de largo, Barouch advirtió.

“Qué necesitamos es desplegar cientos de millones de dosis de una caja fuerte y vacuna efectiva para la población en general,” Barouch dijo. “Ésta es la única cronología relevante, y así que una vacuna para el uso clínico sigue siendo un camino largo lejos.”

Por otra parte, Barcouch acentuó, las vacunas múltiples debe ser perseguido paralelamente para tener tiros múltiples en la meta para determinar el más seguro, la vacuna más efectiva y lo más extensamente posible más desplegable.

Lecciones de la TB

Una vez de los mecanismos fundamentales de una nueva enfermedad se entienden, allí son diversos niveles de traslación--de la investigación básica en el laboratorio a la diagnosis y del tratamiento en la clínica, de la clínica a practicar y, final, de la práctica clínica al cuidado de la población. La frontera final de la traslación--y discutible el más importante--está el lanzamiento real de la investigación, de la prueba y del tratamiento a los que los necesiten. Ése es el foco del centro para el lanzamiento global de la salud en el departamento de la salud global y del remedio social en el HMS.

Las lecciones doctas del campo de la TB podían tener valores en el contexto de coronavirus, según director de centro Salmaan Keshavjee, salud global del profesor y remedio social en el instituto de Blavatnik en el HMS.

Por término medio, la TB continúa matar a unas 4.000 personas al día por todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud. El 30 de marzo, COVID-19 mató a 3.398 personas en un único día.

La manera de parar la TB, Keshavjee dijo, es ir a las comunidades, a la pantalla, a la prueba y a la invitación--en el lugar--una aproximación que celebra las lecciones para el tratamiento de COVID-19.

Los “centenares de papeles y de estudios en el campo han mostrado que ésta es la aproximación correcta, él es apenas que no está desplegada universal,” Keshavjee dijo. “Donde se ha desplegado, ha parado la transmisión y ha parado en gran parte la epidemia.”

Apenas como la TB, él agregó, COVID-19 se debe probar para y tratar en la comunidad en la medida de lo posible, y la atención hospitalaria reservada para el muy enfermo. La TB clásica estudia a partir del 1930, los años 40 y los años 50 soportan esa mismo noción.

La primera obra mostró que si usted trajo todo el mundo en el hospital para el tratamiento, usted puso los y a sus familias en mayor riesgo para la TB, pero si usted las trató en la comunidad, se fueron del mismo modo que, si no mejor. ¿Usted quiere poner a gente en hospitales si ella no necesita estar allí? No”

Salmaan Keshavjee, salud global del profesor y remedio social en el instituto de Blavatnik en el HMS

Los datos de China y a otra parte muestran que los hospitales son apuroses de la transmisión. En un estudio de China, el hasta 40 por ciento de infecciones pudo haber ocurrido en el hospital.

“Para prevenir esto, usted quiere entregar tanto cuidado como posible donde la gente vive y trabaja,” Keshavjee dijo. “Esta epidemia requiere que pensemos en la investigación y el cuidado comunidad-centrados robustos además de lo que estamos haciendo en hospitales.”

Por otra parte, él agregó, los trabajadores deben ser desplegados donde está la infección y pantalla en vecindades, gente de la prueba antes de que consigan enfermos y les den terapia profiláctica, si y está una vez disponible. Los que consiguen enfermos deben recibir cuidado--en sus hogares--a menos que se conviertan en seriamente Illinois.

“Nuestra aproximación actual a la cuarentena no es en sí mismo una solución para contener la extensión del virus de la corona en comunidades. Es una manera comprar hora de hacer la prueba y el trazado, y aísla las ondas portadoras del virus y sus contactos de modo que poder parar la epidemia,” Keshavjee dijo. “Estamos haciendo poco de eso actualmente en los Estados Unidos. La mayor parte de nuestras actividades se enfocan alrededor de hospitales. Éste es obviamente necesario, pero no suficiente.”

Cualquier discernimientos espigados en el laboratorio, Keshavjee dijo, necesidad de ser traducido a la clínica y entonces, quizás más importantemente, para las comunidades donde la gente vive y trabaja.

“La reacción al pandémico tiene que incluir diagnosis a nivel comunitario y la creación “de hospitales virtuales”--la comunidad basó cuidado--en el hogar del paciente,” Keshavjee dijo. “Es la única manera que vamos a poder emerger a partir de nuestro período del aislamiento físico mejor que entramos ella.”

La diagnosis a nivel comunitario y el cuidado basado en la Comunidad serán más fáciles para los países con atención sanitaria universal. Las epidemias tienen una manera de exponer las vulnerabilidades de sistemas sanitarios. El sistema sanitario de los E.E.U.U. está comenzando a atacar con preguntas tales como quién paga probar y quién paga proyección de imagen y el tratamiento. Aunque algunas compañías de seguros han renunciado los pagos para probar, ésta es una aproximación del esparadrapo que no resuelve la aplicación el tratamiento, Keshavjee dijo.

¿“Qué si usted no tiene seguro médico? ¿Y si usted tiene seguro, qué si su sala de urgencias copay es $150? Esperanzadamente la nueva legislación abordará algunas de estas entregas.”

Este pandémico debe ser una oportunidad para que los hospitales adopten un modelo verdadero de los cubo-y-rayos de la diagnosis y cuidado, Keshavjee dijo, a pensar en lo que toma para entregar cuidado en las comunidades donde viven los pacientes. Esta aproximación es importante para el coronavirus, él dice, pero también para la diabetes, la enfermedad cardíaca, los desordenes de la salud mental, y muchos de las otras condiciones que afectan a las vidas de la gente por todo el mundo.

“Éstos son los menos sistémicos atractivo y los asuntos políticos,” Keshavjee dijo. “Podemos tener toda la gran ciencia y drogas efectivas, pero si la gente no está consiguiendo diagnosticada y tratada, el peaje humano, social y económico en el sistema y, colectivamente, en todos nosotros será staggering.”