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Les scientifiques examinent les causes moléculaires de la maladie héréditaire rare

Les scientifiques dans le groupe d'Ebisuya d'EMBL Barcelone, avec des collaborateurs de RIKEN, université de Kyoto, et hôpital de Meijo à Nagoya, Japon, ont étudié les configurations de oscillation de l'expression du gène, coordonnées en travers du temps et espace dans un tissu développé in vitro, pour explorer les causes moléculaires d'une maladie héréditaire humaine rare connue sous le nom de dysostosis spondylocostal. Leurs résultats sont publiés en nature.

Horloge de segmentation

Notre colonne vertébrale est une structure hautement répétitive - 33 vertèbres de haut en bas. Cet agencement est produit dans l'embryon par la formation séquentielle d'une longue rangée des somites appelés de structures (voir l'image), qui provoquent plus tard les vertèbres et les côtes. Cette configuration périodique des somites est produite par un groupe de gènes connus sous le nom d'horloge de segmentation. Les interactions moléculaires dans la cellule font osciller l'expression de ces gènes, avec l'activité de gène montant et tombant dans une configuration régulière au fil du temps (voir le film ci-dessous). Pour chaque vibration, un autre somite est formé. Les erreurs dans cette horloge de segmentation peuvent entraîner des affections héréditaires des vertèbres, telles que le dysostosis spondylocostal d'état rare (SCD).

La dynamique de l'horloge humaine de segmentation et les maladies relatives ne peuvent pas être étudiées directement dans les embryons humains, ainsi le scientifique Mitsuhiro Matsuda de recherches d'EMBL et les collaborateurs jugés pour produire un système pour étudier ce procédé dans le laboratoire. Elles ont produit les lignées cellulaires que chacune a manqué d'un gène vraisemblablement la mutation causale de SCD - qui peut être provoqué par n'importe lequel de plusieurs gènes - dans différents patients. Elles ont cultivé ces cellules pour produire les versions simplifiées d'un embryon qui montrent plusieurs des mêmes caractéristiques. Tandis que les cellules manquant d'un gène HES7 appelé ne montraient pas des vibrations, les cellules manquant des gènes DLL3 et LFNG ont étonnant montré des vibrations intactes. Cependant, en dépit des vibrations se produisant dans ces lignées cellulaires au niveau unicellulaire, elles n'ont pas correctement combiné en travers du tissu pour former des vibrations collectives synchronisées ou des ondes de déplacement d'activité de gène.

D'autres tests

Ces expériences ont expliqué que le système de culture que les scientifiques a produit pourrait indiquer les mutations de SCD qui avaient été conçues dans autrement des cellules saines. Mais que diriez-vous des cellules des patients de contrôle directement ? Ils ont déterminé une lignée cellulaire neuve d'un patient avec une mutation dans DLL3, et l'ont vérifiée in vitro. Comme prévu, cette lignée cellulaire n'a pas montré des ondes de déplacement. Pour fournir la preuve la plus intense que la mutation DLL3 était la cause, les chercheurs ont utilisé l'outil CRISPR-Cas9 de retouche de gène pour rectifier la mutation du patient. Ceci a remis la synchronisation normale de l'horloge de segmentation dans le tissu in vitro, montrant que cette mutation spécifique était responsable.

L'horloge de segmentation, le mécanisme étant à la base des structures périodiques de la colonne vertébrale, a été récapitulée in vitro. Nous avons également réussi à évaluer deux propriétés importantes de l'horloge de segmentation séparé : vibration et synchronisation. HES7, DLL3, et LFNG ont été déjà connus comme gènes responsables de SCD. Mais, pour beaucoup de patients de SCD, les gènes responsables sont encore inconnus. Notre prochain objectif est de recenser un gène responsable nouveau de SCD à l'aide de notre modèle in vitro neuf déterminé. »

Miki Ebisuya, chef de groupe d'EMBL

Source:
Journal reference:

Matsuda, M., et al. (2020) Recapitulating the human segmentation clock with pluripotent stem cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2144-9.