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Gli scienziati esaminano le cause molecolari della malattia ereditaria rara

Gli scienziati nel gruppo di Ebisuya di EMBL Barcellona, con i collaboratori da RIKEN, università di Kyoto ed ospedale di Meijo a Nagoya, Giappone, hanno studiato i reticoli d'oscillazione di espressione genica, coordinati attraverso tempo e spazio all'interno di un tessuto sviluppato in vitro, per esplorare le cause molecolari di una malattia ereditaria umana rara conosciuta come il dysostosis spondylocostal. I loro risultati sono pubblicati in natura.

Orologio di segmentazione

La nostra colonna vertebrale è una struttura altamente ripetitiva - 33 vertebre dall'alto al basso. Questa disposizione è creata nell'embrione dalla formazione sequenziale di riga lunga delle strutture chiamate somites (vedi l'immagine), che più successivamente provocano le vertebre e le nervature. Questo reticolo periodico dei somites è creato da un gruppo di geni conosciuti come l'orologio della segmentazione. Le interazioni molecolari all'interno della cella inducono l'espressione di questi geni ad oscillare, con attività di gene che aumenta col passare del tempo e che cade in un reticolo regolare (vedi il film qui sotto). Per ogni oscillazione, un altro somite è formato. Gli errori in questo orologio della segmentazione possono causare i disturbi ereditari delle vertebre, quale il dysostosis spondylocostal di stato raro (SCD).

La dinamica dell'orologio umano della segmentazione e le malattie relative non possono essere studiate direttamente in embrioni umani, in modo da nel ricercatore di EMBL Mitsuhiro Matsuda ed in collaboratori provati per creare un sistema per lo studio del questo trattamento in laboratorio. Hanno creato le linee cellulari che ciascuna mancava di un gene probabilmente la mutazione causativa di SCD - che può essere causato da c'è ne di parecchi geni - in pazienti differenti. Hanno coltivato queste celle per creare le versioni semplificate di un embrione che mostrano molte delle stesse caratteristiche. Mentre le celle che mancano di un gene hanno chiamato HES7 non riuscito per mostrare le oscillazioni, le celle che mancano dei geni DLL3 e LFNG sorprendente hanno mostrato le oscillazioni intatte. Tuttavia, malgrado le oscillazioni che accadono in queste linee cellulari al livello unicellulare, non hanno coordinato correttamente attraverso il tessuto per formare le oscillazioni o le onde progressive collettive sincronizzate di attività di gene.

Ulteriori prove

Questi esperimenti hanno dimostrato che il sistema culturale che gli scienziati ha creato potrebbe rivelare le mutazioni di SCD che erano state costruite nelle celle altrimenti in buona salute. Ma che cosa circa le celle dei pazienti di prova direttamente? Hanno stabilito una nuova linea cellulare da un paziente con una mutazione in DLL3 e la hanno verificata in vitro. Come previsto, questa linea cellulare non è riuscito a mostrare le onde progressive. Per fornire la prova più ben fondata che la mutazione DLL3 era la causa, i ricercatori hanno usato il gene che modificano lo strumento CRISPR-Cas9 per correggere la mutazione del paziente. Ciò ha riparato la sincronizzazione normale dell'orologio della segmentazione nel tessuto in vitro, provante che questa mutazione specifica era responsabile.

L'orologio della segmentazione, il meccanismo che è alla base delle strutture periodiche della colonna vertebrale, è stato ricapitolato in vitro. Egualmente siamo riuscito a valutare due beni importanti dell'orologio della segmentazione esclusivamente: oscillazione e sincronizzazione. HES7, DLL3 e LFNG già sono stati conosciuti come geni causativi di SCD. Ma, per molti pazienti di SCD, i geni causativi sono ancora sconosciuti. Il nostro scopo seguente è di identificare un gene causativo novello di SCD per usando il nostro modello in vitro recentemente stabilito.„

Miki Ebisuya, guida del gruppo di EMBL

Source:
Journal reference:

Matsuda, M., et al. (2020) Recapitulating the human segmentation clock with pluripotent stem cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2144-9.