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Los científicos examinan las causas moleculares de la enfermedad hereditaria rara

Los científicos en el grupo de Ebisuya de EMBL Barcelona, con los colaboradores de RIKEN, universidad de Kyoto, y hospital de Meijo en Nagoya, Japón, han estudiado las configuraciones oscilantes de la expresión génica, coordinadas a través de tiempo y de espacio dentro de un tejido crecido in vitro, para explorar las causas moleculares de una enfermedad hereditaria humana rara conocida como dysostosis spondylocostal. Sus resultados se publican en naturaleza.

Reloj de la segmentación

Nuestra olumna vertebral es una estructura altamente repetidor - 33 vértebras de arriba a abajo. Esta ordenación es creada en el embrión por la formación secuencial de una fila larga de las estructuras llamadas los somites (véase la imagen), que dan lugar más adelante a las vértebras y a las costillas. Esta configuración periódica de somites es creada por un grupo de genes conocidos como el reloj de la segmentación. Las acciones recíprocas moleculares dentro de la célula hacen la expresión de estos genes oscilar, con la actividad de gen que sube y bajando en una configuración regular en un cierto plazo (véase la película abajo). Para cada oscilación, se forma otro somite. Los desvíos en este reloj de la segmentación pueden causar los desordenes hereditarios de las vértebras, tales como el dysostosis spondylocostal de la condición rara (SCD).

La dinámica del reloj humano de la segmentación y las enfermedades relacionadas no se pueden estudiar directamente en embriones humanos, así que el científico Mitsuhiro Matsuda de la investigación de EMBL y los colaboradores intentados para crear un sistema para estudiar este proceso en el laboratorio. Crearon las variedades de células que cada uno faltó un gen probablemente la mutación causativa de SCD - que se puede causar por ningunos de varios genes - en diversos pacientes. Cultivaron estas células para crear las versiones simplificadas de un embrión que muestran muchas de las mismas características. Mientras que las células que faltaban un gen llamaron HES7 no podido para mostrar oscilaciones, las células que faltaban los genes DLL3 y LFNG mostraron asombrosamente oscilaciones intactas. Sin embargo, a pesar de las oscilaciones que ocurrían en estas variedades de células en el nivel unicelular, no coordinaron correctamente a través del tejido para formar oscilaciones colectivas sincronizadas u ondas que viajaban de la actividad de gen.

Otras pruebas

Estos experimentos demostraron que el sistema de la cultura que los científicos han creado podría revelar las mutaciones de SCD que habían sido dirigidas en las células de otra manera sanas. ¿Pero qué sobre las células de los pacientes de la prueba directamente? Establecieron una nueva variedad de células de un paciente con una mutación en DLL3, y la probaron in vitro. Como se esperaba, esta variedad de células no pudo mostrar ondas que viajaban. Para proporcionar las pruebas más fuertes que la mutación DLL3 era la causa, los investigadores utilizaron el gen que corregían la herramienta CRISPR-Cas9 para corregir la mutación del paciente. Esto restableció la sincronización normal del reloj de la segmentación en el tejido in vitro, probando que esta mutación específica era responsable.

El reloj de la segmentación, el mecanismo que era la base de las estructuras periódicas de la olumna vertebral, se ha recapitulado in vitro. También tuvimos éxito en la evaluación de dos propiedades importantes del reloj de la segmentación por separado: oscilación y sincronización. HES7, DLL3, y LFNG eran conocidos ya como genes causativos de SCD. Pero, para muchos pacientes de SCD, los genes causativos son todavía desconocidos. Nuestra meta siguiente es determinar un gen causativo nuevo de SCD usando nuestro modelo in vitro nuevamente establecida.”

Miki Ebisuya, líder del grupo de EMBL

Source:
Journal reference:

Matsuda, M., et al. (2020) Recapitulating the human segmentation clock with pluripotent stem cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2144-9.