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Les chercheurs découvrent le mécanisme par lequel les mutations géniques provoquent potentiellement la maladie rénale

Les chercheurs du centre pour la maladie de précision modélisant à l'École de Médecine d'Université du Maryland (UMSOM) ont découvert un mécanisme qui semble expliquer comment certaines mutations génétiques provoquent un syndrome néphrotique appelé de trouble génétique rare de rein. Utilisant un modèle de drosophile (mouche à fruit), ils ont trouvé que des mutations en gènes qui codent pour certaines protéines menez à une perturbation de la réutilisation de la membrane cellulaire. Cette perturbation mène à une structure cellulaire et à un fonctionnement anormaux de rein, selon cette semaine publiée d'étude dans le tourillon de la société américaine de la néphrologie.

La perturbation du fonctionnement de cellules de rein mène au syndrome néphrotique, une maladie rénale qui entraîne une quantité anormale de protéine coulant dans l'urine due à un problème avec les filtres du rein. Elle se produit dans environ 7 dans 100.000 Américains, et bien que rare, on le considère une des maladies rénales les plus courantes chez les enfants. Le syndrome néphrotique provoqué par des mutations génétiques souvent ne réagit pas à la demande de règlement stéroïde normale, ainsi la demande de règlement dépend de l'identification de la mutation génétique qui entraîne la maladie, suivie du développement thérapeutique visé basé sur le mécanisme des maladies. Il n'y a, cependant, aucune demande de règlement connue pour la condition quand il est provoqué par des mutations dans les gènes examinés dans cette étude.

Les chercheurs ont récent recensé une mutation dans un des gènes qui code pour ces protéines, appelé le composé d'exocyst, qui a été lié à la maladie rénale. Cependant, le mécanisme fondamental par lequel le composé d'exocyst contribue à la maladie rénale avait longtemps été un mystère. »

Zhe Han, Ph.D., professeur agrégé au service de médecine et directeur du centre pour la maladie de précision modélisant à UMSOM

L'équipe de M. Han avait l'habitude la drosophile comme modèle pour comprendre mieux le mécanisme par lequel ces mutations géniques provoquent potentiellement la maladie rénale. La drosophile ont des cellules spécialisées de filtration (nephrocytes) qui ressemblent attentivement aux podocytes humains, un type de rein associé aux cellules avec le syndrome néphrotique, dans la structure et le fonctionnement. Utilisant le pouvoir de la génétique de mouche, l'équipe de recherche a effectué un écran génétique avec la drosophile et a recensé chacun des huit gènes d'exocyst qui sont exigés pour que des nephrocytes fonctionnent correctement.

Amortissant les gènes d'exocyst de drosophile dans les nephrocytes menés à une perturbation d'un essentiel de structure pour filtrer appelé le nephrocyte a fendu la membrane. Les chercheurs ont alors utilisé un microscope électronique de boîte de vitesses pour jeter un oeil plus attentif aux modifications d'ultrastructure, qui ont indiqué l'apparence des seules structures tubulaires électron-denses qu'elles ont nommées des « tiges d'exocyst ».

« Par conséquent, la formation des tiges d'exocyst peut être employée comme biomarqueur neuf pour les maladies provoquées par des mutations génétiques en gènes d'exocyst, » M. Han a dit.

La conclusion, si reproduit, a également des implications cliniques importantes pour les patients qui sont interviewés pour des maladies rénales génétiques. « Notre étude propose que les mutations en chacun des huit gènes d'exocyst pourraient mener au syndrome néphrotique et devraient être comprises ainsi dans la Commission de ordonnancement pour des maladies rénales génétiques, » M. Han a dit.

Le M. Han et son équipe emploient actuel leur modèle de drosophile pour gagner l'analyse complémentaire dans les mécanismes réglant les protéines fendues de membrane et comment leur perturbation pourrait contribuer au podocyte la pathogénie vue dans des patients de maladie rénale.

« C'est un important trouvant cela explique la mission importante du centre pour la maladie de précision modélisant à l'École de Médecine d'Université du Maryland, » a dit doyen E. Albert Reece, DM, PhD, le MBA d'UMSOM, qui est également le vice président exécutif pour les affaires médicales, l'Université du Maryland, et John Z. et professeur d'Akiko K. Bowers Distinguished. « Étudie davantage pour comprendre que ce mécanisme moléculaire pourrait mener à une approche thérapeutique visée neuve qui pourrait éventuellement bénéficier des patients présentant cette maladie rénale dévastatrice. »

Source:
Journal reference:

Wen, P., et al. (2020) Exocyst Genes Are Essential for Recycling Membrane Proteins and Maintaining Slit Diaphragm in Drosophila Nephrocytes. JASN. doi.org/10.1681/ASN.2019060591.