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I ricercatori scoprono il meccanismo da cui le mutazioni genetiche potenzialmente provocano la malattia renale

I ricercatori dal centro per la malattia di precisione che modella alla scuola di medicina dell'università del Maryland (UMSOM) hanno scoperto un meccanismo che sembra spiegare come determinate mutazioni genetiche provocano un disordine genetico raro del rene chiamato sindrome nefrosica. Facendo uso di un modello della drosofila (mosca di frutta), hanno trovato che mutazioni in geni che codificano per determinate proteine piombo ad una rottura del riciclaggio della membrana cellulare. Questa rottura piombo ad una struttura della cellula e ad una funzione anormali del rene, secondo lo studio pubblicato questa settimana nel giornale della società americana della nefrologia.

La rottura della funzione delle cellule del rene piombo alla sindrome nefrosica, una malattia renale che causa una quantità anormale di proteina che cola nell'urina dovuto un problema con i filtri del rene. Si presenta in circa 7 in 100.000 Americani e sebbene raro, sia considerato una delle malattie renali più comuni in bambini. La sindrome nefrosica causata dalle mutazioni genetiche non reagisce spesso al trattamento steroide standard, in modo dal trattamento dipende dall'identificazione della mutazione genetica che causa la malattia, seguita dallo sviluppo terapeutico mirato a basato sul meccanismo di malattia. Non ci sono, tuttavia, i trattamenti conosciuti per la circostanza quando sono causati dalle mutazioni nei geni esaminati in questo studio.

I ricercatori recentemente hanno identificato una mutazione in uno dei geni che codifica per queste proteine, chiamato il complesso del exocyst, che è stato collegato alla malattia renale. Tuttavia, il meccanismo di fondo da cui il complesso del exocyst contribuisce alla malattia renale lungamente era stato un mistero.„

Zhe Han, Ph.D., professore associato al dipartimento di medicina e Direttore del centro per la malattia di precisione che modella a UMSOM

Il gruppo del Dott. Han ha usato la drosofila come modello per capire meglio il meccanismo da cui queste mutazioni genetiche potenzialmente provocano la malattia renale. La drosofila ha specializzato le celle di filtrazione (nephrocytes) che somigliano molto attentamente ai podocytes umani, un tipo di rene associato alle cellule con la sindrome nefrosica, sia nella struttura che nella funzione. Facendo uso della potenza della genetica della mosca, il gruppo di ricerca ha effettuato uno schermo genetico con la drosofila ed ha identificato ciascuno degli otto geni del exocyst che sono richiesti affinchè i nephrocytes funzionassero correttamente.

Facendo tacere i geni del exocyst della drosofila nei nephrocytes piombo ad una rottura di una struttura essenziale per la filtrazione ha chiamato il diaframma della fessura del nephrocyte. I ricercatori poi hanno utilizzato un microscopio elettronico della trasmissione per dare uno sguardo più attento ai cambiamenti ultrastrutturali, che hanno rivelato l'aspetto delle strutture tubolari elettrone-dense uniche che hanno nominato “coni retinici del exocyst„.

“Di conseguenza, la formazione dei coni retinici del exocyst può essere usata come nuovo biomarcatore per le malattie causate dalle mutazioni genetiche nei geni del exocyst,„ il Dott. Han ha detto.

L'individuazione, se ripiegato, egualmente ha implicazioni cliniche importanti per i pazienti che sono schermati per le malattie renali genetiche. “Il nostro studio suggerisce che le mutazioni in tutti e otto i geni del exocyst potrebbero piombo alla sindrome nefrosica e dovrebbero essere incluse così nel comitato d'ordinamento per le malattie renali genetiche,„ il Dott. Han ha detto.

Il Dott. Han ed il suo gruppo corrente sta usando il loro modello della drosofila per guadagnare la comprensione supplementare nei meccanismi che regolamentano le proteine fendute del diaframma e come la loro rottura potrebbe contribuire a podocyte la patogenesi veduta nei pazienti della malattia renale.

“Questo è un importante trovando quello dimostra la missione importante del centro per la malattia di precisione che modella alla scuola di medicina dell'università del Maryland,„ ha detto decano E. Albert Reece, il MD, il PhD, MBA di UMSOM, che è egualmente il vice presidente esecutivo per gli affari medici, università del Maryland ed il John Z. e professore di Akiko K. Bowers Distinguished. “Più ulteriormente studia per capire che questo meccanismo molecolare potrebbe piombo ad un nuovo approccio terapeutico mirato a che potrebbe finalmente avvantaggiare i pazienti con questa malattia renale devastante.„

Source:
Journal reference:

Wen, P., et al. (2020) Exocyst Genes Are Essential for Recycling Membrane Proteins and Maintaining Slit Diaphragm in Drosophila Nephrocytes. JASN. doi.org/10.1681/ASN.2019060591.