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Os pesquisadores descobrem o mecanismo por que as mutações genéticas causam potencial a doença renal

Os pesquisadores do centro para a doença da precisão que modela na Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM) descobriram um mecanismo que parecesse explicar como determinadas mutações genéticas causam uma desordem genética rara do rim chamada síndrome nephrotic. Usando um modelo da drosófila (mosca de fruto), encontraram que as mutações nos genes que codificam com certeza proteínas conduzem a um rompimento do recicl da membrana de pilha. Este rompimento conduz a uma estrutura e a uma função anormais de pilha do rim, de acordo com o estudo publicado esta semana no jornal da sociedade americana da nefrologia.

O rompimento da função da pilha do rim conduz à síndrome nephrotic, uma doença renal que cause uma quantidade anormal de proteína que escapa na urina devido a um problema com os filtros do rim. Ocorre em aproximadamente 7 em 100.000 americanos, e embora raro, considera-se uma das doenças renais as mais comuns nas crianças. A síndrome Nephrotic causada por mutações genéticas frequentemente não responde ao tratamento esteróide padrão, assim que o tratamento depende da identificação da mutação genética que causa a doença, seguida pela revelação terapêutica visada baseada no mecanismo da doença. Não há, contudo, nenhum tratamento conhecido para a circunstância quando é causado por mutações nos genes examinados neste estudo.

Os pesquisadores têm identificado recentemente uma mutação em um dos genes que codifica para estas proteínas, chamado o complexo do exocyst, que foi ligado à doença renal. Contudo, o mecanismo subjacente por que o complexo do exocyst contribui à doença renal tinha sido por muito tempo um mistério.”

Zhe Han, Ph.D., professor adjunto no departamento da medicina e director do centro para a doença da precisão que modela em UMSOM

A equipe do Dr. Han usou a drosófila como um modelo para compreender melhor o mecanismo por que estas mutações genéticas causam potencial a doença renal. A drosófila especializou as pilhas da filtragem (nephrocytes) que se assemelham pròxima aos podocytes humanos, um tipo de rim associado às células com síndrome nephrotic, na estrutura e na função. Usando a potência da genética da mosca, a equipa de investigação realizou uma tela genética com drosófila e identificou cada um dos oito genes do exocyst que são exigidos para que os nephrocytes funcionem correctamente.

Silenciando os genes do exocyst da drosófila nos nephrocytes conduzidos a um rompimento de uma estrutura essencial para filtrar chamou o diafragma da régua do nephrocyte. Os pesquisadores usaram então um microscópio de elétron da transmissão para olhar um olhar mais atento as mudanças ultrastructural, que revelaram a aparência das estruturas tubulares elétron-densas originais que nomearam do “as hastes exocyst”.

“Conseqüentemente, a formação das hastes do exocyst pode ser usada como um biomarker novo para as doenças causadas por mutações genéticas em genes do exocyst,” o Dr. Han disse.

Encontrar, se replicated, igualmente tem implicações clínicas importantes para os pacientes que são seleccionados para doenças renais genéticas. “Nosso estudo sugere que as mutações em todos os oito genes do exocyst poderiam conduzir à síndrome nephrotic e assim devam ser incluídas no painel arranjando em seqüência para doenças renais genéticas,” o Dr. Han disse.

O Dr. Han e sua equipe está usando actualmente seu modelo da drosófila para ganhar a introspecção adicional nos mecanismos que regulam proteínas cortadas do diafragma e como seu rompimento pôde contribuir ao podocyte a patogénese considerada em pacientes da doença renal.

“Este é um importante encontrando isso demonstra a missão importante do centro para a doença da precisão que modela na Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland,” disse o decano E. Albert Reece de UMSOM, DM, PhD, o MBA, que é igualmente o vice-presidente executivo para casos médicos, Universidade de Maryland, e o John Z. e professor de Akiko K. Caramanchão Distinto. “Estuda mais para compreender que este mecanismo molecular poderia conduzir a uma aproximação terapêutica visada nova que poderia eventualmente beneficiar pacientes com esta doença renal devastador.”

Source:
Journal reference:

Wen, P., et al. (2020) Exocyst Genes Are Essential for Recycling Membrane Proteins and Maintaining Slit Diaphragm in Drosophila Nephrocytes. JASN. doi.org/10.1681/ASN.2019060591.