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Los investigadores destapan el mecanismo por el cual las mutaciones de gen potencialmente dan lugar a enfermedad de riñón

Los investigadores del centro para la enfermedad de la precisión que modelaba en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM) han destapado un mecanismo que aparece explicar cómo ciertas mutaciones genéticas dan lugar a un desorden genético raro del riñón llamado síndrome nefrótico. Usando un modelo de la Drosophila (mosca del vinagre), encontraron que las mutaciones en los genes que cifran con certeza las proteínas llevan a una desorganización del reciclaje de la membrana celular. Esta desorganización lleva a una estructura y a una función anormales de célula del riñón, según el estudio publicado esta semana en el gorrón de la sociedad americana de la nefrología.

La desorganización de la función de la célula del riñón lleva al síndrome nefrótico, una enfermedad de riñón que cause una cantidad anormal de proteína que se escapa en la orina debido a un problema con los filtros del riñón. Ocurre en cerca de 7 en 100.000 americanos, y aunque es raro, se considera una de las enfermedades de riñón mas comunes de niños. El síndrome nefrótico causado por mutaciones genéticas no responde a menudo al tratamiento esteroide estándar, así que el tratamiento depende de la identificación de la mutación genética que causa la enfermedad, seguida por el revelado terapéutico apuntado basado en el mecanismo de la enfermedad. No hay, sin embargo, tratamientos sabidos para la condición cuando es causado por mutaciones en los genes examinados en este estudio.

Los investigadores han determinado recientemente una mutación en uno de los genes que cifra para estas proteínas, llamado el complejo del exocyst, que se ha conectado a la enfermedad de riñón. Sin embargo, el mecanismo subyacente por el cual el complejo del exocyst contribuye a la enfermedad de riñón había sido de largo un misterio.”

Zhe Han, Ph.D., profesor adjunto en el departamento del remedio y director del centro para la enfermedad de la precisión que modela en UMSOM

Las personas del Dr. Han utilizaron la Drosophila como modelo para entender mejor el mecanismo por el cual estas mutaciones de gen potencialmente dan lugar a enfermedad de riñón. La Drosophila ha especializado las células de la filtración (nephrocytes) que se asemejan de cerca a los podocytes humanos, un tipo de riñón relacionado con las células con síndrome nefrótico, en estructura y la función. Usando la potencia de la genética de la mosca, el equipo de investigación realizó una pantalla genética con la Drosophila y determinó cada uno de los ocho genes del exocyst que se requieren para que funcionen los nephrocytes correctamente.

Imponiendo silencio a los genes del exocyst de la Drosophila en los nephrocytes llevados a una desorganización de una estructura esencial para filtrar llamó el diafragma de la ranura del nephrocyte. Los investigadores entonces utilizaron un microscopio electrónico de la transmisión para hechar una ojeada a una mirada más atenta los cambios ultraestructurales, que revelaron el aspecto de las estructuras tubulares electrón-densas únicas que nombraron las “varillas del exocyst”.

“Por lo tanto, la formación de las varillas del exocyst se puede utilizar como nuevo biomarker para las enfermedades causadas por mutaciones genéticas en genes del exocyst,” el Dr. Han dijo.

El encontrar, si está replegado, también tiene implicaciones clínicas importantes para los pacientes que se revisan para las enfermedades de riñón genéticas. “Nuestro estudio sugiere que las mutaciones en los ocho genes del exocyst podrían llevar al síndrome nefrótico y sean incluidas así en el panel de secuencia para las enfermedades de riñón genéticas,” al Dr. Han dijo.

El Dr. Han y sus personas está utilizando actualmente su modelo de la Drosophila para ganar discernimiento adicional en los mecanismos que regulan las proteínas tajadas del diafragma y cómo su desorganización pudo contribuir al podocyte la patogenesia considerada en pacientes de la enfermedad de riñón.

“Esto es un importante encontrando eso demuestra la misión importante del centro para la enfermedad de la precisión que modela en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland,” dijo a decano E. Albert Reece, Doctor en Medicina, el doctorado, MBA de UMSOM, que es también el vicepresidente ejecutivo para los asuntos médicos, Universidad de Maryland, y el Juan Z. y profesor de Akiko K. Bowers Distinguished. “Estudia más lejos para entender que este mecanismo molecular podría llevar a una nueva aproximación terapéutica apuntada que podría beneficiar eventual a pacientes con esta enfermedad de riñón devastadora.”

Source:
Journal reference:

Wen, P., et al. (2020) Exocyst Genes Are Essential for Recycling Membrane Proteins and Maintaining Slit Diaphragm in Drosophila Nephrocytes. JASN. doi.org/10.1681/ASN.2019060591.