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Le plus grand plan du monde des liens de protéine retient des indices sur la santé et la maladie

Le corps humain se compose de milliards de cellules, qui est effectué et mis à jour par des interactions innombrables parmi ses pièces moléculaires. Mais que les interactions supportent la santé et lesquels peuvent entraîner la maladie quand elles vont de travers ?

Le projet génome humain nous a fourni une « liste des pièces » pour la cellule, mais seulement si nous pouvons comprendre comment ces pièces vont ensemble, ou agissons l'un sur l'autre, pouvons nous réellement commencer à comprendre comment la cellule travaille et ce qui va mal dans la maladie.

plan de gèneCrédits d'image : Tartila/Shutterstock.com

Pour répondre à ces questions, les scientifiques ont eu besoin d'un plan de référence des interactions--un interactome-- entre les protéines gène-codées, qui composent des cellules et effectuent la majeure partie du travail dans elles.

Depuis mi-1990 s, notre équipe de collaboration a poussé l'idée que les plans d'interactome peuvent illuminer des aspects principaux de durée. »

Marc Vidal, directeur du centre pour la biologie de systèmes de cancer (CCSB) au Dana-Farber Cancer Institute, Boston

« Notre article décrit le premier plan humain de référence d'interactome, constituant « un échafaudage » d'information pour comprendre mieux comment les gènes défectueux entraînent les maladies telles que le cancer, mais également comment des virus tels que le coronavirus qui fait agir l'un sur l'autre COVID-19 avec leurs protéines humaines d'hôte, » indique Vidal.

Presque une décennie dans effectuer, le plan humain de protéine est maintenant grâce procurable à un effort conjoint, concernant plus de 80 chercheurs aux Etats-Unis, Canada, Espagne, Belgique, France et Israël, commun aboutis par Vidal, côte de David E et Michael un Calderwood, chez le Dana-Farber Cancer Institute, le Frederick P Roth, à l'université du centre de Donnelly de Toronto pour la recherche cellulaire et biomoléculaire.

Le plus grand de son genre, le plan humain d'Interactome de référence (HuRI) dresse une carte 52.569 interactions entre 8.275 protéines humaines, comme décrit dans une étude publiée en nature.

Les êtres humains font toujours connaître environ 20.000 gènes mais à scientifiques de protéine-codage remarquablement peu au sujet de la plupart des protéines qu'ils codent. Heureusement, cette information peut être glanée de grâce de caractéristiques d'interaction « culpabilité au principe par association », selon lequel deux protéines qui ont assimilé les associés de interaction sont vraisemblablement impliquées dans les procédés biologiques assimilés.

« Nous pouvons employer notre plan humain d'interactome pour prévoir le fonctionnement de protéine, » dit Roth, qui est également scientifique supérieur à l'institut de recherches de Lunenfeld-Tanenbaum du système de santé de Sinai. Les « gens peuvent consultation leur protéine préférée et obtenir des indices au sujet de son fonctionnement des protéines qu'il agit l'un sur l'autre avec. »

Les caractéristiques indiquent déjà des analyses importantes telles que des fonctions cellulaires neuves pour les protéines humaines et ce qui s'attaque mal au niveau moléculaire pour inciter la maladie.

Dans cette veine, HuRI a déjà indiqué des fonctionnements neufs pour des protéines impliquées dans la mort cellulaire programmée, le desserrage de la cargaison cellulaire et d'autres procédés.

Et, en intégrant des caractéristiques d'interaction de protéines avec l'expression du gène de tissu-détail, les équipes ont pu recenser des réseaux de protéine derrière le développement et la maintenance de différents tissus, indiquant les objectifs thérapeutiques neufs pour de diverses maladies génétiques comprenant le cancer et potentiellement pour des maladies infectieuses aussi bien.

En outre, utilisant HuRI comme référence, elles pouvaient également voir comment les variantes de protéine de pathogène provoquent le réseau refaisant l'installation électrique pour indiquer des mécanismes moléculaires derrière ces troubles particuliers.

Le « séquençage du génome peut recenser les variantes transportées par une personne qui les rendent susceptibles de la maladie, mais elle n'indique pas comment la maladie est entraînée, » dit Mike Calderwood PhD, directeur scientifique du centre pour la biologie de systèmes de cancer (CCSB) au Dana-Farber Cancer Institute.

Les changements des interactions d'une protéine est un mécanisme possible de la maladie, et ce plan fournit un point de départ pour étudier le choc des variantes associées par maladie sur des interactions protéine-protéine. »

Mike Calderwood, directeur scientifique du centre pour la biologie de systèmes de cancer (CCSB) au Dana-Farber Cancer Institute

Les équipes de Toronto et de Boston ont précédemment fait deux plus petites études traçant un total de ~14.000 interactions de protéines. Maintenant HuRI a interrogé des protéines codées par presque tous les gènes humains de protéine-codage et augmentées le plan quadruple.

Pour produire HuRI, les chercheurs Co-exprimés en paires presque toutes les protéines humaines en cellules de levure. Quand les deux protéines agissent l'un sur l'autre, ou grippent un un un autre, elles forment une commutation moléculaire qui amplifie la croissance des cellules de levure--un signe qu'une interaction s'est produite.

L'équipe a vérifié par paires toutes les combinaisons possibles parmi 17.500 protéines pour que leur capacité agisse l'un sur l'autre les uns avec les autres dans trois versions indépendantes d'une analyse basée sur levure, chacune faite en triple, s'élevant à l'trois milliards de tests indépendants de décalage.

Les résultats ont fourni à ~53.000 la haut-confiance des interactions binaires entre plus de 8.000 protéines, qui ont été vérifiées par d'autres méthodes. La majorité d'interactions jamais n'avait été trouvée déja.

Bien que le plus grand plan de son genre jusqu'à présent, le plan reste inachevé, représentant entre 2-11 pour cent de toutes les interactions de protéines humaines. Roth a dit que cette une raison pour laquelle beaucoup d'interactions ont été manquées est probablement parce que les cellules de levure manquent des facteurs moléculaires de certain humain-détail qui sont nécessaires pour le fonctionnement correcte de protéine.

En dépit de ces limitations, HuRI plus qu'a été triplé le nombre d'interactions connues entre les protéines humaines et servira de moyen important à la communauté de la recherche. Déjà 15.000 personnes ont visité le portail web de caractéristiques, qui a été établi par des milles Mee, Mohamed Helmy, et Gary Bader (aussi au centre de Donnelly), puisque HuRI a été rendu procurable sur le bioRxiv, un éditeur en ligne d'open-source, en avril 2019.

« Nous avons déjà fait télécharger un bon nombr'à de gens l'ensemble de données entier et ainsi j'imagine que nous verrons l'itération de notre papier précédent, qui a été déjà cité avec 800 fois et est moins qu'un tiers de la taille de HuRI, » dit Roth.

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