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Desembaraçar interacções entre íons do metal e peptides pode conduzir às terapias novas para doenças

Os íons de cobre poderiam jogar um papel chave quando a dobradura do peptide vai mal e conduz aos agregados prejudiciais.

Desembaraçar interacções entre íons do metal e peptides no corpo pode eventualmente conduzir aos tratamentos melhorados para o diabetes, o Alzheimer e as outras doenças. Compreender estas interacções é o foco da pesquisa, co-conduzido por KAUST, que está revelando como metais, tais como o cobre, pode afectar a formação de grupos prejudiciais de conjuntos misfolded do peptide chamados as fibrilas, que sustentam muitas doenças.

Os peptides errantes são ligados às condições neurológicas tais como Alzheimer, assim como ao diabetes da doença do controle do açúcar no sangue. Os níveis do açúcar no sangue são normalmente controlados através das hormonas do peptide liberadas pelas pilhas do especialista chamadas β-pilhas. E também a insulina, as β-pilhas saudáveis igualmente liberam o amylin, uma hormona do peptide que ajude a reduzir pontos no nível do açúcar no sangue após comer retardando o esvaziamento do estômago. Mas o amylin é inclinado formando grupos misfolded, especialmente na presença dos íons de cobre, que danificam β-pilhas e as contribuem ao tipo diabetes de II.

Contudo, os íons do metal podem igualmente neutralizar a agregação do peptide em algumas circunstâncias, dizem o pesquisador de KAUST, Mariusz Jaremko, que conduziu o trabalho em colaboração com pesquisadores da universidade de Wroclaw no Polônia. Para estudar com maiores detalhes o processo, a equipe está examinando a interacção entre (II) os íons e o amylin de cobre e seus analogs moleculars. “Tal conhecimento dar-nos-ia introspecções nos mecanismos moleculars do tipo diabetes de II, permitindo nos de projectar estratégias e terapias novas contra esta doença,” Jaremko diz.

Em seu trabalho mais atrasado, a equipe estudou a influência dos íons de cobre na agregação de dois analogs do amylin humano: uma droga deimitação chamou o pramlintide e o amylin dos ratos.

Nós encontramos que diferenças nas estruturas do meio do amylin do pramlintide e do rato que os íons de cobre impedem a agregação do pramlintide, mas não o amylin do rato.”

Mawadda Alghrably, um estudante do Ph.D. na equipe de Jaremko

Os pesquisadores investigaram o processo usando técnicas múltiplas, incluindo a ressonância magnética nuclear (em colaboração com Abdul-Hamid Emwas de KAUST CoreLabs), e do “um ensaio da fluorescência thioflavin T” da agregação da proteína. Encontraram que embora ambos os analogs do amylin ligassem o cobre, o pramlintide poderia o ligar em duas maneiras diferentes devido a um ácido aminado cobre-obrigatório extra do histidine que estasse presente no pramlintide mas não no amylin do rato. o Cobre-íon que liga a este histidine explicado provavelmente porque o cobre reduziu a agregação do pramlintide mas não a agregação do amylin do rato, os pesquisadores concluiu.

A equipe está continuando a decifrar a base molecular da agregação do amylin, Alghrably diz. “Compreendendo como estas moléculas se comportam, poderia finalmente ajudar a facilitar o projecto de drogas eficientes novas e terapias para o tipo diabetes de II,” diz.

Source:
Journal reference:

Alghrably, M., et al. (2020) Copper(II) and Amylin Analogues: A Complicated Relationship. Inorganic Chemistry. doi.org/10.1021/acs.inorgchem.9b03498.