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Inhibition de métabolisme de sphingolipid et de maladies neurodegenerative

La perturbation de la production d'une classe des lipides connus sous le nom de sphingolipids dans des neurones a amélioré des sympt40mes de neurodegeneration et a augmenté la survie dans un modèle de souris, selon la recherche neuve aboutie par le laboratoire commun de Robert Farese, Jr. et Tobias Walther à Harvard T.H. Chan School de santé publique et de Howard Hughes Medical Institute.

neuronesCrédits d'image : Milliard de photos/Shutterstock.com

Les découvertes, en ligne publié le 13 avril 2020 dans les démarches de l'académie nationale des sciences (PNAS), pourraient aider dans le développement des traitements pour une gamme des maladies neurodegenerative.

Ce travail a commencé en levure, et serendipitously nous avons découvert que les mutations ont associé au neurodegeneration chez l'homme menés aux anomalies dans le métabolisme des lipides de cellules. La plupart des chercheurs ne regardent pas les lipides, et nous étions bien enthousiastes et étonnés. »

Tobias Walther, professeur de métabolisme moléculaire et directeur exécutif de Harvard Chan a avancé la plate-forme Multi-omics

Dans l'étude, le laboratoire de Farese et de Walther a recensé une tige entre le métabolisme de sphingolipid et une mutation qui ont affecté la vésicule trafiquant, le procédé par lequel des molécules sont transportées à différentes parties d'une cellule. Des défectuosités dans le procédé de trafic sont connues pour jouer un rôle dans les maladies neurodegenerative, mais le mécanisme exact de l'effet n'est pas compris.

Le laboratoire de Farese et de Walther a précédemment concentré leurs efforts de recherche sur le composé rétrograde Golgi-associé (GARP) de protéine. Des études plus tôt en levure et des mouches ont prouvé que les mutations en protéines de GARP mènent aux anomalies de sphingolipid et à la croissance des cellules arrêtée, et que ces effets pourraient être renversés en empêchant le métabolisme de sphingolipid.

Beaucoup de maladies neurologiques sont provoquées par des mutations en gènes qui sont impliqués dans le métabolisme des lipides, et les changements du métabolisme des lipides ont été rapportés dans la sclérose latérale amyotrophique (ALS), la maladie de Parkinson, et la maladie d'Alzheimer. Dans cet esprit, le Farese et le laboratoire de Walther vérifiés si le métabolisme de modulation de sphingolipid affecte le dysfonctionnement de cellules pendant qu'il associe aux maladies neurodegenerative.

L'équipe de recherche, qui scientifiques inclus Constance petit et Jane Lee de Harvard Chan, utilisé un modèle connu sous le nom de souris de wobbler, qui ont une mutation dans une protéine VSP54 appelé du détail GARP. Cette mutation entraîne la sclérose latérale amyotrophique assimilée aux ALS.

Ils ont constaté que les molécules de sphingolipid qui étaient toxiques aux cellules accumulées en moelles épinières de souris de wobbler, ainsi que dans les fibroblastes embryonnaires, un type de cellule qui a été cultivée des souris. En outre, ils ont prouvé que certaines molécules impliquées dans le métabolisme de sphingolipid ont été mal placées dans des neurones des souris de wobbler.

L'équipe a alors trouvé cela traiter les souris avec le myriocin d'inhibiteur de synthèse de sphingolipid, qui est déjà employé comme médicament antimycosique et immunodépresseur, a évité l'habillage des sphingolipids, réduit leurs effets toxiques, rayures améliorées de bien-être chez les souris, et a éventuel étendu la durée de vie des animaux.

Les résultats indiquent que le métabolisme compromis de sphingolipid dans des mutations de GARP sont une cause potentielle de neurodegeneration et que la rectification des défectuosités dans le métabolisme de sphingolipid pourrait remettre le fonctionnement neuronal. Le métabolisme de Sphingolipid peut pour cette raison être un objectif important pour le développement thérapeutique pour des troubles neurologiques liés aux mutations dans le trafic de membrane.

Nous sommes prudemment optimistes. Peut-être la désignation d'objectifs des anomalies de lipide fournit une cornière thérapeutique neuve pour quelques maladies de neurodegeneration. »

Robert Farese, Jr., Harvard T.H. Chan School de santé publique et de Howard Hughes Medical Institute

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