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Inibizione di metabolismo dello sphingolipid e di malattie neurodegenerative

L'interruzione della produzione di classe A di lipidi conosciuti come gli sphingolipids in neuroni ha migliorato i sintomi del neurodegeneration ed ha aumentato la sopravvivenza in un modello del mouse, secondo la nuova ricerca piombo dal laboratorio unito di Robert Farese, Jr. e Tobias Walther a Harvard T.H. Chan School della salute pubblica e del Howard Hughes Medical Institute.

neuroniCrediti di immagine: Miliardo foto/Shutterstock.com

I risultati, pubblicati il 13 aprile 2020 online negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS), potrebbero aiutare nello sviluppo delle terapie per un intervallo delle malattie neurodegenerative.

Questo lavoro ha cominciato in lievito e serendipitously abbiamo scoperto che le mutazioni si sono riferite al neurodegeneration in esseri umani piombo alle anomalie nel metabolismo dei lipidi delle cellule. La maggior parte dei ricercatori non esaminano i lipidi ed eravamo abbastanza emozionanti e sorpresi.„

Tobias Walther, professore di metabolismo molecolare e direttore esecutivo di Harvard Chan ha avanzato la piattaforma Multi--omics

Nello studio, il laboratorio di Walther & di Farese ha identificato un collegamento fra il metabolismo dello sphingolipid e una mutazione che vescicola commovente che traffica, il trattamento tramite cui le molecole sono trasportate alle parti differenti di una cella. I difetti nel trattamento di traffico sono conosciuti per svolgere un ruolo nelle malattie neurodegenerative, ma il meccanismo esatto dell'effetto non è capito.

Il laboratorio di Walther & di Farese precedentemente ha concentrato i loro sforzi della ricerca sul complesso retrogrado Golgi-associato (GARP) della proteina. Gli studi più iniziali in lievito e le mosche hanno indicato che le mutazioni in proteine di GARP piombo alle anomalie dello sphingolipid ed alla crescita arrestata delle cellule e che questi effetti potrebbero essere invertiti inibendo il metabolismo dello sphingolipid.

Molte malattie neurologiche sono causate dalle mutazioni in geni che sono compresi nel metabolismo dei lipidi ed i cambiamenti nel metabolismo dei lipidi sono stati riferiti nella sclerosi laterale amiotrofica (ALS), nella malattia del Parkinson e nel morbo di Alzheimer. Con quello in mente, il laboratorio di Walther & di Farese esaminatore se il metabolismo di modulazione dello sphingolipid pregiudica la disfunzione delle cellule mentre si riferisce alle malattie neurodegenerative.

Il gruppo di ricerca, che gli scienziati inclusi Constance minuto e Jane Lee di Harvard Chan, usato un modello conosciuto come i mouse del wobbler, che hanno una mutazione in una proteina specifica di GARP hanno chiamato VSP54. Quella mutazione causa la malattia del motoneurone simile a ALS.

Hanno trovato che le molecole dello sphingolipid che erano tossiche alle celle si sono accumulate in midolli spinali dei mouse del wobbler come pure in fibroblasti embrionali, un tipo di cella che è stata coltivata dai mouse. Ancora, hanno indicato che determinate molecole in questione nel metabolismo dello sphingolipid sono state riposte male in neuroni dai mouse del wobbler.

Il gruppo poi ha scoperto che quello tratta i mouse con il myriocin dell'inibitore della sintesi dello sphingolipid, che già è usato come droga antifungosa ed immunosopressiva, ha impedito l'accumulazione degli sphingolipids, diminuita i loro effetti tossici, dei punteggi migliori di benessere nei mouse ed infine estesa la durata della vita degli animali.

I risultati indicano che il metabolismo compromesso dello sphingolipid nelle mutazioni di GARP è una causa potenziale del neurodegeneration e che correggere i difetti nel metabolismo dello sphingolipid potrebbe riparare la funzione di un neurone. Il metabolismo di Sphingolipid può quindi essere un obiettivo importante per lo sviluppo terapeutico per i disordini neurologici connessi con le mutazioni nel traffico della membrana.

Siamo prudentemente ottimisti. Forse mirare alle anomalie del lipido fornisce un nuovo angolo terapeutico per alcune malattie del neurodegeneration.„

Robert Farese, Jr., Harvard T.H. Chan School della salute pubblica e del Howard Hughes Medical Institute

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