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Inibição de metabolismo do sphingolipid e de doenças neurodegenerative

Interromper a produção de uma classe de lipidos conhecidos como sphingolipids nos neurônios melhorou sintomas do neurodegeneration e aumentou a sobrevivência em um modelo do rato, de acordo com a pesquisa nova conduzida pelo laboratório comum de Robert Farese, Jr. e Tobias Walther em Harvard T.H. Chan Escola da saúde pública e do Howard Hughes Medical Institute.

neurôniosCréditos de imagem: Bilhão fotos/Shutterstock.com

Os resultados, publicados 13 de abril de 2020 em linha nas continuações da Academia Nacional das Ciências (PNAS), poderiam ajudar na revelação das terapias para uma escala de doenças neurodegenerative.

Este trabalho começou no fermento, e serendipitously nós descobrimos que as mutações se relacionaram ao neurodegeneration nos seres humanos conduzidos às anomalias no metabolismo de lipido da pilha. A maioria de investigador não olham os lipidos, e nós éramos bastante entusiasmado e surpreendidos.”

Tobias Walther, professor do metabolismo molecular e director executivo do Harvard Chan avançou a Multi-omics plataforma

No estudo, o laboratório de Farese & de Walther identificou uma relação entre o metabolismo do sphingolipid e uma mutação que afectaram a vesícula que trafica, o processo por que as moléculas são transportadas às partes diferentes de uma pilha. Os defeitos no processo de tráfico são sabidos para jogar um papel em doenças neurodegenerative, mas o mecanismo exacto do efeito não é compreendido.

O laboratório de Farese & de Walther tem-se centrado previamente seus esforços de pesquisa sobre o complexo retrógrado Golgi-associado (GARP) da proteína. Uns estudos mais adiantados no fermento e as moscas mostraram que as mutações em proteínas de GARP conduzem às anomalias do sphingolipid e ao crescimento stunted da pilha, e que estes efeitos poderiam ser invertidos inibindo o metabolismo do sphingolipid.

Muitas doenças neurológicas são causadas por mutações nos genes que são envolvidos no metabolismo de lipido, e as mudanças no metabolismo de lipido foram relatadas na esclerose de lateral amyotrophic (ALS), na doença de Parkinson, e na doença de Alzheimer. Com isso em mente, o Farese & o laboratório de Walther investigados se o metabolismo de modulação do sphingolipid afecta a deficiência orgânica da pilha enquanto se relaciona às doenças neurodegenerative.

A equipa de investigação, que os cientistas incluídos Constance de Harvard Chan pequeno e Lee de Jane, usado um modelo conhecido como os ratos do wobbler, que têm uma mutação em uma proteína específica de GARP chamaram VSP54. Essa mutação causa a doença do motor-neurônio similar ao ALS.

Encontraram que as moléculas do sphingolipid que eram tóxicas às pilhas acumularam em medulas espinais de ratos do wobbler, assim como nos fibroblasto embrionários, um tipo de pilha que foi cultivada dos ratos. Além disso, mostraram que determinadas moléculas envolvidas no metabolismo do sphingolipid estiveram colocadas mal nos neurônios dos ratos do wobbler.

A equipe encontrou então aquela tratar os ratos com o myriocin do inibidor da síntese do sphingolipid, que é usado já como uma droga antifungosa e immunosuppressive, impediu o acúmulo dos sphingolipids, reduzido seus efeitos tóxicos, de contagens melhoradas do bem-estar nos ratos, e estendido finalmente o tempo dos animais.

Os resultados indicam que o metabolismo comprometido do sphingolipid em mutações de GARP é uma causa potencial do neurodegeneration e que corrigir defeitos no metabolismo do sphingolipid pôde restaurar a função neuronal. O metabolismo de Sphingolipid pode conseqüentemente ser um alvo importante para a revelação terapêutica para as desordens neurológicas associadas com as mutações no tráfico da membrana.

Nós somos cautelosamente optimistas. Talvez visar anomalias do lipido fornece um ângulo terapêutico novo para algumas doenças do neurodegeneration.”

Robert Farese, Jr., Harvard T.H. Chan Escola da saúde pública e do Howard Hughes Medical Institute

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