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Les tumeurs réquisitionnent la voie de mort cellulaire pour éviter la crise de système immunitaire après radiothérapie

Les cellules cancéreuses évitent une crise de système immunitaire après radiothérapie en réquisitionnant une voie de signalisation de cellules qui aide les cellules mourantes à éviter de déclencher une réaction immunitaire, une étude neuve aboutie par des scientifiques d'UTSW propose. Les découvertes, publiées dans une édition récente de l'immunologie de nature, ont pu éventuellement mener aux voies neuves d'augmenter des demandes de règlement existantes pour combattre cette maladie.

Les chercheurs ont longtemps su que la radiothérapie - un soutien principal des protocoles de demande de règlement pour beaucoup de types de tumeurs cancéreuses - des cellules cancéreuses de destructions de deux voies différentes : Les faisceaux de grande énergie frappent quelques cellules directement, et ces cellules mortes coulent l'ADN qui déclenche une réaction immunitaire de tumeur-combat par des protéines connues sous le nom d'interférons (IFNs). Mais quoique les cellules cancéreuses composent l'immense majorité d'une tumeur, explique le Chef Yang-Xin Fu, Ph.D., études d'étude ont prouvé que ces cellules sécrètent IFN très petit eux-mêmes, mettant en sommeil la réaction immunitaire qui pourrait les supprimer.

Nous avons figuré que les cellules tumorales doivent avoir un certain mécanisme pour échapper à la production d'interféron. »

Yang-Xin Fu, Ph.D., chef d'étude

Pour figurer à l'extérieur ce qu'être ce mécanisme pourrait, lui et ses collègues en ont vérifié 42 médicaments approuvés par le FDA qui bloquent les parties variées de signalisation de cellules sur des cellules de cancer du côlon de souris s'élevant dans les boîtes de Pétri, recherchant qui pourraient pouvoir inciter ces cellules à sécréter les interférons abondants après radiothérapie. Leur recherche a recensé un médicament connu sous le nom d'emricasan, souvent prescrit dans des receveurs de foie pour aider à éviter le refus. Ce médicament empêche grand la production d'une famille des enzymes connues sous le nom de caspases, qui aident non seulement la mort cellulaire de déclencheur mais insonorise également la réaction du système immunitaire aux cellules mourantes.

D'autres expériences ont indiqué qu'un membre particulier de cette famille connue sous le nom de caspase-9 (CASP9) était principal pour empêcher les cellules cancéreuses de sécréter IFN. Quand les chercheurs ont génétiquement manipulé des cellules cancéreuses pour arrêter la production CASP9, la radiothérapie a augmenté leur millier-pli de production d'IFN avec les cellules cancéreuses « de type sauvage » qui n'avaient pas été modifiées.

Quand les chercheurs ont mis ces cellules cancéreuses de CASP9-deficient dans des souris, leurs tumeurs ont complet régressé après radiothérapie, avec ces tumeurs transportantes faites de cellules sauvages de type. Les expériences complémentaires ont prouvé qu'une population particulière des cellules immunitaires, connue sous le nom de cellules+ de T CD8, ont été recrutées par l'interféron sécrété et étaient responsables de cette régression spectaculaire.

Scruter plus profond dans le mécanisme derrière la façon dont les aides CASP9 protègent des cellules tumorales contre le système immunitaire, les chercheurs a recherché le déclencheur moléculaire derrière la production de cette enzyme. Puisque les cellules sécrètent l'ADN du noyau seulement après qu'elles sont mortes, les chercheurs ont examiné à un événement qui se produit plus tôt après des dommages causés par les radiations : la sécrétion de l'ADN des mitochondries, les organelles génératrices de puissance des cellules. Quand les chercheurs ont retiré l'ADN mitochondrial des cellules cancéreuses, ils n'ont plus produit IFN quand ils étaient irradiés, proposant que c'ait été l'événement de déclenchement.

Bien que le blocage de la production CASP9 semble être une voie prometteuse d'amplifier la réaction immunitaire antitumorale, il vient avec un inconvénient significatif : Quand les tumeurs dans des modèles animaux ont détruit la signalisation CASP9, ces masses ont trouvé une voie neuve d'éluder la crise immunisée en intensifiant la production d'un mort-ligand programmé appelé 1 (PD-L1) de protéine, qui protège des cellules cancéreuses de découverte immunisée. Cependant, quand les chercheurs ont administré un anticorps qui a bloqué PD-L1, les tumeurs ont régressé de nouveau. Utilisant une combinaison des inhibiteurs CASP9 avec anti-PD-L1 pourrait offrir une stratégie neuve pour amplifier les effets de la radiothérapie, Fu dit.

« Cette approche pourrait éventuellement donner à des médecins la confiance qu'ils irradient la tumeur qu'ils peuvent voir et à l'aide du système immunitaire pour assommer d'autres cellules tumorales qu'elles ne peuvent pas voir, » il ajoute. « Ensemble, ceci peut pouvoir donner à quelques patients la survie durable qui n'est pas encore réalisable. »

Source:
Journal reference:

Han, C., et al. (2020) Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-020-0641-5.