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I tumori requisiscono la via di morte delle cellule per evitare l'attacco del sistema immunitario dopo radiazione

Le cellule tumorali evitano un attacco del sistema immunitario dopo che la radiazione requisendo una via di segnalazione delle cellule che aiuta le celle di morte ad evitare avviare una risposta immunitaria, un nuovo studio piombo dagli scienziati di UTSW suggerisce. I risultati, pubblicati in un'emissione recente dell'immunologia della natura, hanno potuto finalmente piombo ai nuovi modi aumentare i trattamenti attuali per combattere questa malattia.

I ricercatori lungamente hanno saputo che radiazione - un sostegno dei tipi di terapia per molti tipi di tumori cancerogeni - cellule tumorali di uccisioni in due modi diversi: I raggi ad alta energia smite direttamente alcune celle e queste celle morte colano il DNA che avvia una risposta immunitaria di tumore-combattimento attraverso le proteine conosciute come gli interferoni (IFNs). Ma anche se le celle cancerogene compongono la vasta maggioranza di un tumore, spiega la guida Yang-Xin Fu, il Ph.D., studi di studio hanno indicato che queste celle secernono IFN pochissimo stessi, muting la risposta immunitaria che potrebbe sradicarle.

Abbiamo calcolato che le celle del tumore devono avere certo meccanismo per sfuggire alla produzione dell'interferone.„

Yang-Xin Fu, Ph.D., guida di studio

Per capire che cosa quel meccanismo potrebbe essere, lui ed i suoi colleghi hanno provato 42 droghe approvate dalla FDA che bloccano le varie parti della segnalazione delle cellule sulle celle di tumore del colon del mouse che crescono nelle capsule di Petri, cercanti c'è ne che potrebbero potere spingere queste celle a secernere gli interferoni abbondanti dopo radiazione. La loro ricerca ha identificato una droga conosciuta come emricasan, prescritto spesso ai destinatari del trapianto del fegato contribuire ad impedire il rifiuto. Questa droga inibisce largamente la produzione di una famiglia degli enzimi conosciuti come i caspases, che non solo aiutano la morte delle cellule di grilletto ma egualmente desonorizza la risposta del sistema immunitario alle celle di morte.

Ulteriori esperimenti hanno indicato che un membro particolare di questa famiglia conosciuta come caspase-9 (CASP9) era chiave per impedire alle cellule tumorali di secernere IFN. Quando i ricercatori geneticamente hanno manipolato le cellule tumorali per spegnere la produzione CASP9, la radiazione ha aumentato il loro migliaio-popolare di produzione di IFN rispetto “a tipo selvaggio„ cellule tumorali che non era stato modificato.

Quando i ricercatori hanno collocato queste cellule tumorali di CASP9-deficient nei mouse, i loro tumori completamente sono regredito dopo radiazione, rispetto a quei tumori di trasporto fatti di tipo selvaggio celle. Gli esperimenti supplementari hanno indicato che una popolazione particolare delle celle immuni, conosciuta come le celle+ di T CD8, sono stati reclutati dall'interferone secernuto ed erano responsabili di questa regressione drammatica.

Lo scrutamento più profondo nel meccanismo dietro come le guide CASP9 proteggono le celle del tumore dal sistema immunitario, i ricercatori ha cercato il grilletto molecolare dietro la produzione di questo enzima. Poiché le celle secernono il DNA dal nucleo solo dopo che sono morte, i ricercatori hanno guardato ad un evento che si presenta più presto dopo danno da radiazione: la secrezione di DNA dai mitocondri, gli organelli generatori di forza motrice delle cellule. Quando i ricercatori hanno eliminato il DNA mitocondriale dalle cellule tumorali, più non hanno prodotto IFN quando sono stati irradiati, suggerente che questo fosse l'evento scatenante.

Sebbene bloccare la produzione CASP9 sembri essere un modo di promessa amplificare la risposta immunitaria antitumorale, viene con uno svantaggio significativo: Quando i tumori nei modelli animali hanno perso la segnalazione CASP9, queste masse hanno trovato un nuovo modo eludere l'attacco immune aumentando la produzione di una proteina chiamata morte-legante programmato 1 (PD-L1), che protegge le cellule tumorali dalla scoperta immune. Tuttavia, quando i ricercatori hanno amministrato un anticorpo che ha bloccato PD-L1, i tumori sono regredito ancora. Facendo uso di una combinazione di inibitori CASP9 con anti-PD-L1 potrebbe offrire una nuova strategia per l'amplificazione degli effetti di radiazione, Fu dice.

“Questo approccio potrebbe finalmente dare a medici la fiducia che stanno irradiando il tumore che possono vedere e per mezzo del sistema immunitario per tramortire altre celle del tumore che non possono vedere,„ aggiunge. “Insieme, questo può potere dare ad alcuni pazienti la sopravvivenza duratura che non è ancora realizzabile.„

Source:
Journal reference:

Han, C., et al. (2020) Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-020-0641-5.