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Os tumores requisitam o caminho da morte celular para evitar o ataque do sistema imunitário após a radiação

As células cancerosas evitam um ataque do sistema imunitário depois que a radiação requisitando um caminho da sinalização da pilha que ajude pilhas de morte a evitar provocar uma resposta imune, um estudo novo conduzido por cientistas de UTSW sugere. Os resultados, publicados em uma introdução recente da imunologia da natureza, podiam eventualmente conduzir às maneiras novas de aumentar tratamentos existentes para lutar esta doença.

Os pesquisadores têm sabido por muito tempo que a radiação - um essencial de protocolos de tratamento para muitos tipos de tumores cancerígenos - células cancerosas das matanças em duas maneiras diferentes: Os feixes alta-tensão smite algumas pilhas directamente, e estas pilhas inoperantes escapam o ADN que provoca uma resposta imune tumor-de combate através das proteínas conhecidas como interferonas (IFNs). Mas mesmo que as pilhas cancerígenos compo a grande maioria de um tumor, explica o líder Yang-Xin Fu do estudo, Ph.D., estudos mostraram que estas pilhas segregam IFN muito pequeno ele mesmo, abafando a resposta imune que poderia o erradicar.

Nós figuramos que as pilhas do tumor devem ter algum mecanismo para escapar a produção da interferona.”

Yang-Xin Fu, Ph.D., líder do estudo

Para figurar para fora o que esse mecanismo pôde ser, e seus colegas testaram 42 drogas aprovados pelo FDA que obstruem várias partes da sinalização da pilha nas pilhas de cancro do cólon do rato que crescem nos pratos de petri, procurarando por alguns que pudessem poder alertar estas pilhas segregar interferonas abundantes após a radiação. Sua busca identificou uma droga conhecida como emricasan, prescrito frequentemente aos receptores da transplantação do fígado para ajudar a impedir a rejeção. Esta droga inibe amplamente a produção de uma família das enzimas conhecidas como os caspases, que ajudam não somente a morte celular do disparador mas igualmente abafa a resposta de sistema imunitário às pilhas de morte.

Umas experiências mais adicionais indicaram que um membro particular desta família conhecida como caspase-9 (CASP9) era chave para impedir que as células cancerosas segreguem IFN. Quando os pesquisadores manipularam genetically células cancerosas para desligar a produção CASP9, a radiação aumentou sua milhares-dobra da produção de IFN comparada com “o tipo selvagem” células cancerosas que não tinha sido alterado.

Quando os pesquisadores colocaram estas células cancerosas de CASP9-deficient em ratos, seus tumores retrocederam completamente após a radiação, comparada com aqueles tumores levando feitos do tipo selvagem pilhas. As experiências adicionais mostraram que uma população particular de pilhas imunes, conhecida como pilhas+ de T CD8, foram recrutadas pela interferona segregada e eram responsáveis para esta regressão dramática.

Espreitar mais profundo no mecanismo atrás de como as ajudas CASP9 protegem pilhas do tumor do sistema imunitário, os pesquisadores procurou o disparador molecular atrás da produção desta enzima. Porque as pilhas segregam o ADN do núcleo somente depois que estão inoperantes, os pesquisadores olharam a um evento que ocorresse mais cedo após dano de radiação: a secreção do ADN das mitocôndria, os organelles degeração da pilha. Quando os pesquisadores removeram o ADN mitocondrial das células cancerosas, já não produziram IFN quando foram irradiados, sugerindo que este fosse o evento de provocação.

Embora obstruir a produção CASP9 parece ser uma maneira prometedora de impulsionar a resposta imune antitumorosa, ele vem com um inconveniente significativo: Quando os tumores nos modelos animais perderam a sinalização CASP9, estas massas encontraram uma maneira nova de iludir o ataque imune intensificando a produção de uma proteína chamada a morte-ligante programada 1 (PD-L1), que protege células cancerosas da descoberta imune. Contudo, quando os pesquisadores administraram um anticorpo que obstruísse PD-L1, os tumores retrocederam outra vez. Usar uma combinação dos inibidores CASP9 com o anti-PD-L1 poderia oferecer uma estratégia nova para impulsionar os efeitos da radiação, Fu diz.

“Esta aproximação poderia eventualmente dar a doutores a confiança que estão irradiando o tumor que podem ver e usando o sistema imunitário para bater para fora outras pilhas do tumor que não podem considerar,” adiciona. “Junto, isto pode poder dar a alguns pacientes a sobrevivência duradouro que não é ainda realizável.”

Source:
Journal reference:

Han, C., et al. (2020) Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-020-0641-5.