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Los tumores requisan camino de la muerte celular para evitar ataque del sistema inmune después de la radiación

Las células cancerosas evitan un ataque del sistema inmune después de que la radiación requisando un camino de la transmisión de señales de la célula que ayude a las células de muerte para evitar accionar una inmunorespuesta, un nuevo estudio llevado por los científicos de UTSW sugiera. Las conclusión, publicadas en una aplicación reciente la inmunología de la naturaleza, podían llevar eventual a las nuevas maneras de aumentar tratamientos existentes para luchar esta enfermedad.

Los investigadores han sabido de largo que la radiación - un apoyo principal de los protocolos de tratamiento para muchos tipos de tumores cacerígenos - las células cancerosas de los aviones derribados en dos maneras diferentes: Los haces de alta energía golpean violentamente algunas células directamente, y estas células muertas se escapan la DNA que acciona una inmunorespuesta tumor-que lucha a través de las proteínas conocidas como interferones (IFNs). Pero aunque las células cacerígenas componen a la gran mayoría de un tumor, explica al líder Yang-Xin Fu, Ph.D., estudios del estudio han mostrado que estas células secretan IFN muy pequeño ellos mismos, acallando la inmunorespuesta que podría suprimirlo.

Figuramos que las células del tumor deben tener cierto mecanismo para escape la producción del interferón.”

Yang-Xin Fu, Ph.D., líder del estudio

Para imaginar lo que pudo ser ese mecanismo, él y sus colegas probaron 42 drogas aprobadas por la FDA que ciegan diversas partes de transmisión de señales de la célula en las células de cáncer de colon del ratón que crecen en las placas de Petri, explorando para cualquiera que pudo poder incitar estas células secretar los interferones abundantes después de la radiación. Su búsqueda determinó una droga conocida como emricasan, prescrito a menudo a los beneficiarios del trasplante del hígado para ayudar a prevenir el rechazo. Esta droga inhibe ampliamente la producción de una familia de enzimas conocidas como caspases, que no sólo ayudan a muerte celular del gatillo pero también amortigua la reacción del sistema inmune a las células de muerte.

Otros experimentos indicaron que una pieza determinada de esta familia conocida como caspase-9 (CASP9) era dominante para evitar que las células cancerosas secreten IFN. Cuando los investigadores genético manipularon a las células cancerosas para apagar la producción CASP9, la radiación aumentó su millar-doblez de la producción de IFN comparado con el “tipo salvaje” células cancerosas que no había sido modificado.

Cuando los investigadores pusieron a estas células cancerosas de CASP9-deficient en ratones, sus tumores regresaron totalmente después de la radiación, comparada con esos tumores que llevaban hechos del tipo salvaje células. Los experimentos adicionales mostraron que una población determinada de células inmunes, conocida como células+ de T CD8, fueron reclutados por el interferón secretado y eran responsables de esta regresión dramática.

La mirada más profunda en el mecanismo detrás de cómo las ayudas CASP9 protegen las células del tumor contra el sistema inmune, los investigadores buscó el gatillo molecular detrás de la producción de esta enzima. Porque las células secretan la DNA del núcleo solamente después que están muertas, los investigadores observaban a una acción que ocurre anterior después de daño de radiación: la secreción de la DNA de las mitocondrias, los organelos potencia-que generan de la célula. Cuando los investigadores quitaron la DNA mitocondrial de las células cancerosas, produjeron no más IFN cuando los irradiaron, sugiriendo que ésta era la acción que accionaba.

Aunque cegar la producción CASP9 aparezca ser una manera prometedora de reforzar la inmunorespuesta antitumores, él venga con una desventaja importante: Cuando los tumores en los modelos animales perdieron la transmisión de señales CASP9, estas masas encontraron una nueva manera de evadir ataque inmune intensificando la producción de una proteína llamada el muerte-ligand programado 1 (PD-L1), que blinda a las células cancerosas del descubrimiento inmune. Sin embargo, cuando los investigadores administraron un anticuerpo que cegó PD-L1, los tumores regresaron otra vez. Usando una combinación de los inhibidores CASP9 con anti-PD-L1 podría ofrecer una nueva estrategia para reforzar los efectos de la radiación, Fu dice.

“Esta aproximación podría eventual dar a doctores la confianza que están irradiando el tumor que pueden ver y con el sistema inmune para eliminar otras células del tumor que no pueden considerar,” él agrega. “Junto, esto puede poder dar a algunos pacientes la supervivencia duradera que no es todavía realizable.”

Source:
Journal reference:

Han, C., et al. (2020) Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-020-0641-5.