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“La proteina del chaperon„ protegge dalle malattie autoimmuni, mouse studia le manifestazioni

Come un genitore degli adolescenti ad un partito, la madre natura dipende dai chaperon per tenere uno di lei spese, il sistema immunitario, nella riga in modo che non attacchi erroneamente le celle, i tessuti e gli organi normali nei nostri organismi. Uno studio recente dai ricercatori della medicina di Johns Hopkins ha dimostrato quello in mouse -- e probabilmente esseri umani pure -- un chaperon biologico può svolgere un ruolo chiave nella protezione da tali attacchi, conosciuti come le risposte autoimmuni, che sono un marchio di garanzia delle malattie quale il diabete di sclerosi a placche, di artrite reumatoide, di lupus eritematoso sistemico e di tipo 1.

I ricercatori hanno dettagliato il loro studio in un documento pubblicato il 18 febbraio 2020, nella biologia del giornale PLOS.

I brevi frammenti della proteina, conosciuti come i peptidi, che vengono dai batteri, virus ed altri agenti patogeni fungono da antigeni per avviare il nostro sistema immunitario per eliminare gli invasori, un trattamento che dipende da altre proteine che agiscono e che interagiscono in una serie di eventi specifica. Nel nostro studio del mouse, abbiamo indicato che una rottura specifica in questo regime può riorientare il sistema immunitario per rivoltarsi contro un organismo sano -- qualcosa che crediamo egualmente è avvenimento probabile negli esseri umani.„

Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph.D., professore di patologia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University ed all'autore senior del documento

Nel loro sforzo per identificare questa “rottura del chaperon,„ i ricercatori hanno contato sul fatto che affinchè il sistema immunitario di un mammifero avviassero una risposta, i peptidi antigenici devono essere esposti, o “ha presentato,„ alle celle immuni conosciute come le celle di T o, dei linfociti T. Ciò è raggiunta quando l'attaccatura dei frammenti della proteina ad una molecola ha chiamato il complesso principale II di istocompatibilità, o MHC II, che si siede sulla superficie di un globulo bianco conosciuto come un antigene che presenta la cella, o APC.

Le celle di T acerbe biologicamente sono attirate verso questi antigeni presentati, che sono chiamati epitopi. Se la cellula T ha un ricevitore sulla sua superficie con una forma che si conforma all'antigene -- analogo della misura del tasto in un blocco -- si aggancia ed avvia la maturazione del t cell in che cosa è chiamato una cellula T dell'assistente (anche conosciuta come una cellula T CD4).

Queste celle poi danno dei calci alla risposta immunitaria nella marcia alta, contribuente a combattere la guerra interna contro gli invasori non Xeros attivando altri soldati di immunità -- Linfociti B, macrofagi e celle di T “dell'uccisore„ -- per secernere gli anticorpi, la raccolta e per distruggere i microbi e per eliminare ha infettato le celle, rispettivamente.

Una volta che attivato, il sistema immunitario ricorda l'antigene per una risposta più veloce agli attacchi futuri dallo stesso agente infettante.

Due proteine del chaperon in esseri umani -- FACCIA e dm -- lavori insieme per assistere la presentazione degli antigeni in modo che il sistema immunitario determini correttamente che sono non Xeros e componenti non normali e sane dell'organismo. Mentre la ricerca precedente ha fornito una buona comprensione del ruolo del dm in questo trattamento, la funzione di FA è rimanere poco chiara finora.

Per definire meglio HANNO FATTO la partecipazione all'immunità ed all'autoimmunità, Sadegh-Nasseri ed i suoi colleghi messi a fuoco su H2-O, la proteina del chaperon in mouse che è comparabile FARE in esseri umani.

“Ha basato sui nostri studi precedenti, abbiamo saputo che dm e collaboriamo per assicurarci che l'migliore installazione epitopo antigenico fosse selezionata per legare a MHC II, tenendo conto il riconoscimento più potente dalle celle di T dell'assistente,„ diciamo il candidato di laurea Robin Lingua gallese, che è autore del co-cavo del documento di biologia di PLOS con la canzone di Nianbin del collega, Ph.D. “tuttavia, le dimensioni di ABBIAMO FATTO il contributo a questa collaborazione -- e che cosa accadrebbe se non funzionasse come previsto -- era indeterminato. Così, abbiamo studiato la versione del mouse di questo trattamento per ottenere le bugne quanto a che cosa potrebbe accadere in esseri umani.„

Nel loro primo esperimento, i ricercatori hanno estratto i linfociti B dai mouse normali ed i mouse “knockout„ sono cresciuto senza il gene che produce la proteina del chaperon di H2-O. Da queste celle, hanno isolato i peptidi dall'equivalente del mouse di MHC II, conosciuto come le molecole 1-Ab e trovato che i peptidi recuperati dai mouse normali erano più forti raccoglitori che quelli dagli animali che mancano di H2-O.

“Questi risultati forniscono la prova che H2-O in mouse e probabilmente FANNO in esseri umani, possono aiutare selezionano i più forti peptidi obbligatori -- quei mirati a come provenendo dagli antigeni -- per la presentazione, assicurandosi che la risposta immunitaria sia altamente specifica,„ Lingua gallese spiega.

“Ancora, poiché la mancanza di H2-O significa l'esame accurato difficile nel selezionare i migliori epitopi adatti, questo può pregiudicare avversamente “le celle di T acerbe degli apprendimento subisce nel timo in moda da poterle riconoscerla essi quali proteine sono considerate auto,„ aggiungano.

L'edilizia su questi risultati, i ricercatori dopo ha guardato per vedere se l'assenza di H2-O avrebbe interrotto la funzione a cellula T dell'assistente normale ed avrebbe causato una reazione autoimmune. Per fare questo, hanno iniettato il collageno, una proteina fibrosa normalmente responsabile della riparazione della ferita, nei loro mouse normali e knockout per sensibilizzare i sistemi immunitari del mouse a. I ricercatori hanno trovato che senza H2-O, il collageno è stato presentato erroneamente come antigene.

Facendo uso di un indicatore fluorescente per individuare le celle di T dell'assistente ed il collageno a pezzi nelle giunzioni dei mouse, i ricercatori hanno trovato le quantità elevate di entrambi molto nelle espulsioni contro i mouse normali. Ciò era un segno di attività immune contro la proteina del tessuto connettivo -- e caratteristica dall'dell'artrite indotta da collageno, o CIA, una malattia autoimmune provocata in laboratorio in mouse utilizzati per modellare artrite reumatoide in esseri umani.

“Questa è un'individuazione significativa perché l'artrite reumatoide in esseri umani probabilmente è causata da un simile meccanismo in cui la membrana sinoviale nelle giunzioni -- quale contiene il tessuto collageno -- è attaccato in modo errato come non Xeros,„ dice Sadegh-Nasseri.

Per concludere, i ricercatori hanno usato i mouse per vedere se la mancanza di H2-O potesse anche essere legata all'encefalomielite autoimmune sperimentale, o EAE, un disordine autoimmune provocato in laboratorio in roditori che è simile alla sclerosi a placche in esseri umani.

Sia il normale che i mouse knockout di H2-O in primo luogo sono stati immunizzati con la glicoproteina del oligodendrocyte della mielina (MOG), una componente strutturale della guaina di mielina che circonda le cellule nervose, sia proteggente li che facilitanti la trasmissione degli impulsi elettrici fra il cervello e l'organismo. I ricercatori hanno voluto MOG essere presentati dalle molecole 1-Ab per determinare come entrambi i tipi di sistemi immunitari, con e senza il chaperon di H2-O, avrebbero risposto.

I ricercatori hanno usato ancora un indicatore fluorescente per individuare una risposta autoimmune, ma questo volta contro la guaina di mielina. Di nuovo, i mouse knockout senza H2-O hanno mostrato più tracce d'ardore di mielina eliminate dai nervi (un trattamento conosciuto come il demyelination) che nei mouse normali. Un esame di cervello-infiltrazione delle celle immuni catturate dai mouse knockout ha rivelato tantissime celle di T dell'assistente con una forte affinità per MOG. Ciò suggerisce che i sistemi immunitari in questi animali vedano in modo errato la mielina come cellule nervose dell'obiettivo e non Xeros per l'attacco.

Collegando l'assenza di proteina chiave del chaperon, H2-O, con due disordini autoimmuni sperimentali differenti in mouse, Sadegh-Nasseri, Lingua gallese, canzone ed i loro colleghi dicono che questo indica un simile impatto in esseri umani se FACCIA non è assente tenere il sistema immunitario messo a fuoco sugli invasori veri.

“Conosciamo che FANNO mutevole più successivamente del dm in mammiferi a sangue caldo, in modo da forse ABBIAMO FATTO il ruolo chaperoning eravamo la soluzione della natura per impedire i disordini autoimmuni,„ Sadegh-Nasseri dice. “La migliore comprensione di questo ruolo ha potuto piombo alle tecniche ed alle terapie diagnostiche migliori per tali malattie.„

Source:
Journal reference:

Welsh, R.A., et al. (2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.