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Do “a proteína acompanhante” protege contra doenças auto-imunes, ratos estuda mostras

Como um pai dos adolescentes em um partido, a mãe Natureza depende dos acompanhante para manter uma dela cargas, o sistema imunitário, na linha de modo que não ataque equivocadamente pilhas, tecidos e órgãos normais em nossos corpos. Um estudo recente por pesquisadores da medicina de Johns Hopkins demonstrou aquele nos ratos -- e provavelmente seres humanos também -- um acompanhante biológico pode jogar um papel chave na protecção de tais ataques, conhecidos como as respostas auto-imunes, que são uma indicação das doenças tais como a esclerose múltipla, artrite reumatóide, erythematosus de lúpus sistemático e tipo - 1 diabetes.

Os pesquisadores detalharam seu estudo em um papel publicado o 18 de fevereiro de 2020, na biologia do jornal PLOS.

Os fragmentos curtos da proteína, conhecidos como os peptides, que vêm das bactérias, vírus e outros micróbios patogénicos actuam como antígenos para provocar nosso sistema imunitário para remover os invasores, um processo que dependa de outras proteínas que actuam e que interagem em uma seqüência de eventos específica. Em nosso estudo do rato, nós mostramos que um rompimento específico neste regime pode reorientar o sistema imunitário para girar contra um corpo saudável -- algo que nós acreditamos igualmente é ocorrência provável nos seres humanos.”

Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph.D., professor da patologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e no autor superior do papel

Em seu esforço para identificar este do “rompimento acompanhante,” os pesquisadores confiaram no facto que para que o sistema imunitário de um mamífero provoque uma resposta, os peptides antigénicos devem ser expor, ou “apresentado,” às pilhas imunes conhecidas como linfócitos de T, ou pilhas de T. Isto é conseguido quando o anexo dos fragmentos da proteína a uma molécula chamou o complexo principal II do histocompatibility, ou MHC II, que se senta na superfície de um glóbulo branco conhecido como um antígeno que apresenta a pilha, ou APC.

As pilhas de T imaturas são atraídas biològica a estes os antígenos apresentados, que são chamados resumos. Se o t cell tem um receptor em sua superfície com uma forma que se conforme ao antígeno -- aparentado a caber uma chave em um fechamento -- trava sobre e provoca a maturação do t cell no que é chamado um t cell do ajudante (igualmente conhecido como um t cell CD4).

Estas pilhas retrocedem então a resposta imune na grande velocidade, ajudando a lutar a guerra interna contra invasores estrangeiros ativando outros soldados da imunidade -- Pilhas de B, macrófagos e pilhas de T do “assassino” -- para segregar anticorpos, o resumo e destruir micróbios, e removê-los contaminou pilhas, respectivamente.

Uma vez que ativado, o sistema imunitário recorda o antígeno para uma resposta mais rápida aos ataques futuros pelo mesmo agente infeccioso.

Duas proteínas do acompanhante nos seres humanos -- FAÇA e DM -- trabalhe junto para ajudar à apresentação dos antígenos de modo que o sistema imunitário determine correctamente que são estrangeiros e componentes nao normais, saudáveis do corpo. Quando a pesquisa precedente fornecer uma boa compreensão do papel do DM neste processo, a função de FAZ permaneceu obscura até aqui.

Para definir melhor FIZERAM a participação na imunidade e na auto-imunidade, o Sadegh-Nasseri e os seus colegas focalizados em H2-O, a proteína do acompanhante nos ratos que é comparável FAZER nos seres humanos.

“Baseou em nossos estudos precedentes, nós soubemos que DM e colaboramos para assegurar-se de que o melhor-encaixe resumo antigénico estivesse seleccionado para ligar a MHC II, permitindo o reconhecimento o mais poderoso por pilhas de T do ajudante,” dizemos o pisco de peito vermelho doutoral Galês do candidato, que é autor do co-chumbo do papel da biologia de PLOS com canção de Nianbin do colega, Ph.D. “contudo, a extensão de FIZEMOS a contribuição para esta colaboração -- e o que aconteceria se não funcionou como pretendido -- era indeterminado. Assim, nós estudamos a versão do rato deste processo para obter indícios a respeito do que pôde acontecer nos seres humanos.”

Em sua primeira experiência, os pesquisadores extraíram pilhas de B dos ratos normais e dos ratos do “KO” produzidos sem o gene que produz a proteína do acompanhante de H2-O. Destas pilhas, isolaram peptides do equivalente do rato de MHC II, conhecido como as moléculas 1-Ab, e encontrado que os peptides recuperados dos ratos normais eram umas pastas mais fortes do que aqueles dos animais que faltam H2-O.

“Estes resultados fornecem a evidência que H2-O nos ratos, e FAZEM-NA provavelmente nos seres humanos, podem ajudar seleccionam os peptides obrigatórios mais fortes -- esses visados como sendo dos antígenos -- para a apresentação, assegurando-se de que a resposta imune seja altamente específica,” Galês explica.

“Além disso, desde que a falta de H2-O significa o exame minucioso deficiente em selecionar os melhores resumos apropriados, isto pode adversamente afectar “a aprendizagem” que as pilhas de T imaturas se submetem no thymus de modo que possam a reconhecer que proteínas são consideradas auto,” adicionem.

A construção nestes resultados, os pesquisadores em seguida olhou para ver se a ausência de H2-O interromperia a função de célula T do ajudante normal e causaria uma reacção auto-imune. Para fazer isto, injectaram o colagénio, uma proteína fibrosa normalmente responsável para o reparo esbaforido, em seus ratos do normal e do KO para sensibilizar-lhe os sistemas imunitários do rato. Os pesquisadores encontraram que sem H2-O, o colagénio estêve apresentado equivocadamente como um antígeno.

Usando um marcador fluorescente para detectar pilhas de T do ajudante e colagénio quebrado nas junções dos ratos, os pesquisadores encontraram umas quantidades muito mais altas de ambos nos KO contra os ratos normais. Este era um sinal da actividade imune contra a proteína do tecido conjuntivo -- e característica da artrite colagénio-induzida, ou CIA, uma doença auto-imune laboratório-induzida nos ratos usados para modelar a artrite reumatóide nos seres humanos.

“Este é encontrar significativo porque a artrite reumatóide nos seres humanos provavelmente é causada por um mecanismo similar onde a membrana synovial nas junções -- qual contem o tecido collagenous -- é atacado incorrectamente como estrangeiro,” diz Sadegh-Nasseri.

Finalmente, os pesquisadores usaram ratos para ver se a falta de H2-O poderia igualmente ser amarrada à encefalomielite auto-imune experimental, ou EAE, uma desordem auto-imune laboratório-induzida nos roedores que fosse similar à esclerose múltipla nos seres humanos.

O normal e do KO de H2-O ratos foram imunizados primeiramente com a glicoproteína do oligodendrocyte do myelin (MOG), um componente estrutural da bainha de myelin que cerca as pilhas de nervo, protegendo as e facilitando a transmissão de impulsos elétricos entre o cérebro e o corpo. Os pesquisadores quiseram MOG ser apresentados pelas moléculas 1-Ab para determinar como ambos os tipos de sistemas imunitários, com e sem o acompanhante de H2-O, responderiam.

Os pesquisadores usaram outra vez um marcador fluorescente para detectar uma resposta auto-imune, mas este tempo contra a bainha de myelin. Além disso, os ratos do KO sem H2-O mostraram mais traços de incandescência de myelin removidos dos nervos (um processo conhecido como o demyelination) do que nos ratos normais. Um exame de cérebro-infiltrar as pilhas imunes tomadas dos ratos do KO revelou um grande número pilhas de T do ajudante com uma afinidade forte para MOG. Isto sugere que os sistemas imunitários nestes animais considerem incorrectamente o myelin como pilhas estrangeiras e do alvo de nervo para o ataque.

Ligando a ausência de uma proteína chave do acompanhante, H2-O, com as duas desordens auto-imunes experimentais diferentes nos ratos, Sadegh-Nasseri, Galês, canção e seus colegas dizem que este aponta a um impacto similar nos seres humanos se FAÇA não está actual manter o sistema imunitário focalizado em invasores verdadeiros.

“Nós conhecemos que FAZEM evoluído mais tarde do que o DM em mamíferos de sangue quente, assim que talvez FIZEMOS o papel chaperoning éramos a solução da natureza para impedir desordens auto-imunes,” Sadegh-Nasseri diz. A “melhor compreensão deste papel podia conduzir às técnicas e às terapias diagnósticas melhoradas para tais doenças.”

Source:
Journal reference:

Welsh, R.A., et al. (2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.