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La “proteína de la señora de compañía” protege contra las enfermedades autoinmunes, ratones estudia demostraciones

Como un padre de adolescentes en un destacamento, la madre naturaleza depende de señoras de compañía para mantener uno de ella las cargas, el sistema inmune, línea de modo que no ataque equivocadamente las células normales, los tejidos y los órganos en nuestras carrocerías. Un estudio reciente de los investigadores del remedio de Johns Hopkins ha demostrado eso en ratones -- y probablemente seres humanos también -- una señora de compañía biológica puede desempeñar un papel dominante en la protección contra tales ataques, conocidos como reacciones autoinmunes, que son un sello de enfermedades tales como diabetes de la esclerosis múltiple, de la artritis reumatoide, eritematosa de lupus sistémico y del tipo 1.

Los investigadores detallaron su estudio en un papel publicado el 18 de febrero de 2020, en la biología del gorrón PLOS.

Los fragmentos cortos de la proteína, conocidos como péptidos, que vienen de bacterias, los virus y otros patógeno actúan como antígenos para accionar nuestro sistema inmune para quitar a los invasores, un proceso que dependa de otras proteínas que actúan y que obran recíprocamente en una secuencia de evento específica. En nuestro estudio del ratón, hemos mostrado que una desorganización específica en este régimen puede reorientar el sistema inmune al giro contra una carrocería sana -- algo que creemos también es ocurrencia probable en seres humanos.”

Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph.D., profesor de la patología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins y el autor mayor del papel

En su esfuerzo de determinar esta “desorganización de la señora de compañía,” los investigadores confiaron en el hecho que para que el sistema inmune de un mamífero accione una reacción, los péptidos antigénicos deben ser expuestos, o “presentado,” a las células inmunes conocidas como linfocitos de T, o células de T. Se logra esto cuando la fijación de los fragmentos de la proteína a una molécula llamó el complejo importante II de la histocompatibilidad, o MHC II, que se sienta en la superficie de un glóbulo blanco conocido como antígeno que presenta la célula, o APC.

Las células de T no maduras biológico se atraen a éstos los actuales antígenos, que se llaman los epitopos. Si el linfocito T tiene un receptor en su superficie con una forma que se ajuste al antígeno -- relacionado con ajustar una llave en un cierre -- cierra conectado y acciona la maduración de la célula de T en qué se llama un linfocito T del ayudante (también conocido como linfocito T CD4).

Estas células entonces golpean la inmunorespuesta con el pie en la marcha alta, ayudando a luchar la guerra interna contra invasores no nativos activando a otros soldados de la inmunidad -- Células de B, macrófagos y células de T del “asesino” -- para secretar los anticuerpos, el compendio y destruir microbios, y quitarlos infectó las células, respectivamente.

Una vez que está activado, el sistema inmune recuerda el antígeno para una reacción más rápida a los ataques futuros por el mismo agente infeccioso.

Dos proteínas de la señora de compañía en seres humanos -- HAGA y DM -- trabaje junto para ayudar a la presentación de antígenos de modo que el sistema inmune determine correctamente que son no nativos y los componentes no normales, sanos de la carrocería. Mientras que la investigación anterior ha ofrecido una buena comprensión del papel del DM en este proceso, la función de HACE ha seguido siendo no entendible hasta ahora.

Para definir mejor HICIERON la implicación en inmunidad y autoinmunidad, Sadegh-Nasseri y a sus colegas centrados en H2-O, la proteína de la señora de compañía en ratones que es comparable HACER en seres humanos.

“Basó en nuestros estudios anteriores, sabíamos que DM y colaboramos para asegurarse de que el mejor-herraje epitopo antigénico está seleccionado para atar a MHC II, teniendo en cuenta el reconocimiento más potente por las células de T del ayudante,” decimos el petirrojo doctoral Galés, que del candidato es autor del co-guía del papel de la biología de PLOS con la canción de Nianbin del colega, Ph.D. “sin embargo, el fragmento de HICIMOS la contribución a esta colaboración -- y qué suceso si no funcionó según lo previsto -- era indeterminado. Así pues, estudiamos la versión del ratón de este proceso para conseguir pistas en cuanto a qué pudo suceso en seres humanos.”

En su primer experimento, los investigadores extrajeron las células de B de ratones normales y de ratones “knockout” criados sin el gen que produce la proteína de la señora de compañía de H2-O. De estas células, aislaron los péptidos del equivalente del ratón de MHC II, conocido como moléculas 1-Ab, y encontrado que los péptidos recuperados de ratones normales eran aglutinantes más fuertes que ésos de los animales que faltaban H2-O.

“Estos resultados proporcionan pruebas que H2-O en ratones, y HACEN probablemente en seres humanos, pueden ayudar seleccionan los péptidos obligatorios más fuertes -- los que está apuntados como siendo de los antígenos -- para la presentación, asegurándose de que la inmunorespuesta sea altamente específica,” Galés explica.

“Además, puesto que la falta de H2-O significa escrutinio pobre en la selección de los mejores epitopos apropiados, esto puede afectar al contrario “al proceso de aprendizaje las” que células de T no maduras experimentan en el timo de modo que puedan reconocerla qué proteínas se consideran uno mismo,” agreguen.

El edificio en estas conclusión, los investigadores después observaba para ver si la ausencia de H2-O rompería la función normal del linfocito T del ayudante y causaría una reacción autoinmune. Para hacer esto, inyectaron el colágeno, una proteína fibrosa normalmente responsable de la reparación de la herida, en sus ratones normales y knockout para sensibilizar los sistemas inmunes del ratón a ella. Los investigadores encontraron que sin H2-O, el colágeno fue presentado equivocadamente como antígeno.

Usando un marcador fluorescente para descubrir las células de T del ayudante y el colágeno descompuesto en las juntas de los ratones, los investigadores encontraron cantidades mucho más altas de ambos en los golpes de gracia comparado con los ratones normales. Éste era un signo de la actividad inmune contra la proteína del tejido conectivo -- y característica de la artritis colágeno-inducida, o Cia, una enfermedad autoinmune inducida en laboratorio en los ratones usados para modelar artritis reumatoide en seres humanos.

“Éste es el encontrar importante porque la artritis reumatoide en seres humanos probablemente es causada por un mecanismo similar donde la membrana sinovial en las juntas -- cuál contiene el tejido colagenoso -- se ataca incorrectamente como no nativo,” dice Sadegh-Nasseri.

Finalmente, los investigadores utilizaron ratones para ver si la falta de H2-O se podría también atar a la encefalomielitis autoinmune experimental, o EAE, un desorden autoinmune inducido en laboratorio en roedores que es similar a la esclerosis múltiple en seres humanos.

Los ratones knockout normales y de H2-O primero fueron inmunizados con la glicoproteína del oligodendrocyte del myelin (MOG), un componente estructural de la vaina de myelin que rodea las células nerviosas, protegiéndolas y facilitando la transmisión de impulsos eléctricos entre el cerebro y la carrocería. Los investigadores quisieran que MOG fuera presentado por las moléculas 1-Ab para determinar cómo responderían ambos tipos de sistemas inmunes, con y sin la señora de compañía de H2-O.

Los investigadores utilizaron otra vez un marcador fluorescente para descubrir una reacción autoinmune, pero este vez contra la vaina de myelin. Una vez más los ratones knockout sin H2-O mostraron más trazos que brillaban intensamente del myelin quitados de los nervios (un proceso conocido como demyelination) que en los ratones normales. Un examen de cerebro-infiltrar las células inmunes tomadas de los ratones knockout reveló un gran número de células de T del ayudante con una afinidad fuerte para MOG. Esto sugiere que los sistemas inmunes en estos animales consideren incorrectamente myelin como células nerviosas no nativas y del objetivo para el ataque.

Conectando la ausencia de una proteína dominante de la señora de compañía, H2-O, a dos diversos desordenes autoinmunes experimentales en ratones, Sadegh-Nasseri, Galés, canción y sus colegas dicen que éste apunta a un impacto similar en seres humanos si LO HAGA no está presente mantener el sistema inmune centrado en invasores verdaderos.

“Conocemos que LO HACEN desarrollado más adelante que el DM en mamíferos de sangre caliente, así que quizás HICIMOS papel chaperoning éramos la solución de la naturaleza para prevenir desordenes autoinmunes,” Sadegh-Nasseri dice. Una “mejor comprensión de este papel podía llevar a las técnicas y a las terapias diagnósticas perfeccionadas para tales enfermedades.”

Source:
Journal reference:

Welsh, R.A., et al. (2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.