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O metabolismo bacteriano de ácidos de bilis impulsiona a geração de pilhas imunes, mostras do estudo

Um estudo da investigação do cancro de Ludwig descobriu os meios de uma novela por que colônias bacterianas no apoio do intestino delgado a geração de pilhas de T reguladoras--pilhas imunes que suprimem reacções e a inflamação auto-imunes. O estudo, conduzido pelo director Alexander Rudensky de Ludwig MSK e publicado na natureza, demonstra que um metabolito microbiano--o isoDCA do ácido orgânico--impulsiona a geração local das pilhas imunes immunosuppressive nos dois pontos. Tais gerados localmente, ou “periféricos”, pilhas de T reguladoras (Tregs) ajudam a umedecer a inflamação intestinal crônica, um motorista principal de cancros colorectal.

Embora o estudo não endereça directamente a prevenção do cancro, seus resultados tem implicações intrigantes para o campo--qual é porque o estudo foi financiado na parte pela iniciativa da prevenção e da detecção atempada de cancro do cólon lançou-se em 2015 por Ludwig e pelo Conrad N. Hilton Fundação.

Os povos têm pensado sobre a utilização de micróbios comensais para tratar desordens inflamatórios dos dois pontos. Uma aproximação é desenvolver uma classe nova de drogas feitas dos consórcios definidos de micróbios que limitariam a inflamação e promoveriam a saúde relativa ao cólon, reduzindo o risco de cancro do cólon nos povos. Os consórcios bacterianos que produzem o isoDCA e os outros metabolitos que promovem a actividade anti-inflamatório em pilhas imunes do dois pontos-residente poderiam ser um dos componentes de tais intervenções.”

Alexander Rudensky, director de Ludwig MSK

Estripe os micróbios, que são críticos à digestão e ao metabolismo, igualmente apoiam muitos outros processos importantes que variam do regulamento imune à revelação do cérebro. Uma autoridade em Tregs, Rudensky explorou por muito tempo a interferência entre as bactérias comensais e o Tregs, que primeiramente maduro no thymus mas pode igualmente ser induzido das pilhas de T do precursor em outros tecidos, especialmente os intestinos. Este Tregs periférico, mostrou, micróbios benéficos do intestino do protector do ataque imune e suprime a inflamação intestinal crônica.

“Há umas comunicações em dois sentidos entre o anfitrião e sua comunidade microbiana comensal, onde o anfitrião deve ser informado da composição dessa comunidade e responder a essa informação,” diz Rudensky. “Isto implica que os meios de uma comunicação prováveis entre a comunidade microbiana e o sistema imunitário do anfitrião seriam através dos produtos metabólicos das bactérias comensais, desde que o apoio metabólico está entre os serviços principais os micróbios comensais fornecem a seus anfitriões.”

Aproximadamente 5% da bilis bombeada nos intestinos para ajudar a digerir a gordura é retido no órgão, e alguma dele é metabolizada pelas bactérias comensais. Rudensky e seus colegas eram curiosos sobre se os byproducts dessa influência do metabolismo o ambiente imune local. Para encontrar, seleccionaram um espectro dos ácidos de bilis produzidos pelo metabolismo bacteriano para tais efeitos nas co-culturas das pilhas de T do precursor de que Tregs elevara e as pilhas dendrítico, que ajudam directo a geração de Tregs.

A tela revelou que dois produtos do metabolismo bacteriano da bilis--Ω-MCA e isoDCA--impulsionou significativamente a conversão de pilhas de T do precursor em Tregs periférico. Centrando-se sobre o isoDCA, que são mais abundante no intestino humano, Rudensky e seus colegas encontrou que o ácido de bilis exerceu seus efeitos não nas pilhas de T do precursor, mas em pilhas dendrítico.

IsoDCA, encontraram, opor os sinais emitidos por um sensor em pilhas dendrítico, o receptor do ácido de bilis do farnesoid X (FXR). Isto acalenta a expressão dendrítico das pilhas dos genes que induzem respostas imunes protectoras, introduzindo as em um estado anti-inflamatório em que conduzem a geração de Tregs periférico.

Rudensky e seus colegas em seguida conduziram experiências sintéticas elegantes da biologia em modelos do rato para confirmar a veracidade biológica de seus resultados. Os resultados reflectiram aqueles obtidos na cultura celular. Os ratos colonizados com as bactérias projetadas para fazer o isoDCA muito mais Tregs periférico em seus intestinos do que aqueles tinham sido colonizados com as mesmas bactérias que faltam a capacidade. Os mesmos resultados foram obtidos usando outras duas espécies similarmente projetadas de bactérias do intestino.

Source:
Journal reference:

Campbell, C., et al. (2020) Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2193-0.