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Les variants génétiques ACE2 peuvent influencer la progression de la maladie de coronavirus

Les chercheurs en Colombie-Britannique ont recensé un ensemble de variantes de gène qui sont susceptibles d'influencer la progression de la maladie de l'infection du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) à la maladie COVID-19.

Ils ont recensé un ensemble rare de variantes dans des résidus d'acide aminé spécifique sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de protéine cette affect la capacité de la protéine virale de pointe de gripper à et de présenter des cellules humaines.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, crédit de l'illustration 3D : Kateryna Kon/Shutterstock

Une protéine de pointe est une protéine de structure principale sur la surface (l'agent causal dans COVID-19) des virions Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV2 qui active l'interaction avec des récepteurs de cellule humaine et la fusion avec la membrane de cellule hôte.

Les chercheurs disent que, depuis deux ACE2-binding les coronaviruses pathogènes ont apparu au cours de la dernière décennie, il est susceptible que plus apparaîtront à l'avenir, signifiant qu'il est important de comprendre cette interaction spécifique d'hôte-agent pathogène à ce moment.

Les résultats peuvent être trouvés dans une version de prétirage du papier (actuellement disponible au bioRxiv), qui subit l'inspection professionnelle.

Les facteurs de risque génétique humains ont besoin étudier

Vu la vitesse et l'écaille du COVID-19 universel, des variants génétiques viraux connus pour influencer la progression de la maladie ont suscité beaucoup d'intérêt de recherches. Cependant, peu d'études se sont concentrées sur les facteurs de risque génétique qui influencent la susceptibilité des hôtes humains.

« La vitesse de la pandémie et le grand nombre de cas affectés mondiaux justifient des efforts pour recenser tous les facteurs de risque possibles pour des effets nuisibles, y compris des efforts pour recenser des facteurs de susceptibilité génétique dans des hôtes humains, » écrit William Gibson de l'université de la Colombie-Britannique et des collègues.

Les chercheurs ont récent expliqué que le domaine de peptidase de la protéine ACE2 humaine est lié par le domaine récepteur-grippant des protéines de pointe actuelles sur la surface de SARS-CoV-2 et de Radars à ouverture synthétique-CoV.

Donné cette connaissance préalable et cette interaction protéine-protéine, modélisant a recensé des résidus d'acide aminé spécifique sur ACE2 au lequel le radar à ouverture synthétique CoV-2 grippe directement, Gibson et les variantes de gène vérifiées par collègues à ces sites qu'elles ont soupçonnés pourraient affecter le risque de SARS-CoV-2 progressant à la maladie COVID-19.

Puisqu'ACE2 est codé sur le chromosome X, ils ont également soupçonné les différences fondées sur le sexe dans l'expression ACE2 signifient que ce risque différerait entre les mâles et les femelles.

Variantes faux-sens de prévision

Pour leur étude, l'équipe a employé la base de données de gnomAD - un moyen cataloguant des variantes génétiques de codage pour 141.456 adultes.

Ils ont évalué des entrées sur ACE2 dans la base de données et les fichiers téléchargés prévoyant des variantes faux-sens dans la protéine. La base de données a catalogué 242 variantes faux-sens de codage, 15 dont ont été prévus pour être situés ou près derrière l'accepteur ACE2 pour la protéine de la pointe SSARS-CoV-2.

Au total de la fréquence de ces variantes, l'équipe a estimé qu'elles se produisent dans approximativement 3,9 selon 1.000 mâles et 8,5 selon 1.000 femelles. Cependant, la distribution de ces allèles rares n'est pas même en travers des sous-populations, et le seul terrain communal un était rs41303171 (pensée pour coder p.Asn720Asp), qui s'est produit dans 1,7% des mâles et 3,2% de femelles dans la base de données.

Bien que le cas de cet allèle ait été assez fréquent pour être recensé dans des études de la taille du génome d'association, il ne se situe pas dans le domaine ACE2 vraisemblablement lié par SARS-CoV-2 et n'a pas été pour cette raison considéré un candidat valable pour cette interaction.

La deuxième variante courante était rs4646116 (pensée pour coder p.Lys26Arg), qui a été prévu pour se trouver à côté de la surface adjacente de protéine d'ACE2-Spike.

Fréquence des variantes

Sur considérer l'ACE2 des variantes faux-sens général, les chercheurs disent que leur prévalence estimée était 3,9 selon 1.000 mâles et 8,5 selon 1.000 femelles. Sur prévoir la prévalence de différentes variantes, la prévalence estimée de rs4646116 (p.Lys26Arg) était 1 dans 70 parmi les mâles juifs d'Ashkenazi et 1 dans 172 parmi les mâles européens non-Finlandais. La fréquence de cet allèle était plus élevée parmi des femelles. Cet allèle s'est produit très à une basse fréquence entre d'autres populations et était absent parmi les participants coréens et japonais.  Les variantes restantes tout se sont produites très rarement.

Les chercheurs disent leurs études in vitro de garanties d'étude d'épreuve-de-principe autres regardant le grippement et la réplication viraux en cellules incitées pour exprimer les protéines humaines de la variante ACE2.

Objectifs thérapeutiques potentiels

En outre, « caractéristiques récentes données que le soluble recombiné humain ACE2 (hrsACE2) peut bloquer des stades précoces des infections SARS-CoV-2, » dit que l'équipe « que n'importe quelle variante naturelle de l'être humain ACE2 qui bondissent plus fortement à la protéine virale de pointe pourrait servir de meilleur leurre de `' à la protéine virale et serait un candidat pour les molécules hrsACE2 nouvelles avec la possibilité thérapeutique. »

Les chercheurs précisent également que depuis trois coronaviruses pathogènes (Radars à ouverture synthétique-CoV, MERS-CoV, et SARS-CoV2) ont apparu au-dessus des 20 derniers années et deux d'entre eux les cellules hôte humaines d'accès par l'intermédiaire d'ACE2, il est possible « cela les coronaviruses complémentaires qui grippent à ACE2 sont susceptibles d'apparaître à l'avenir. »

« Ainsi, la connaissance de cet hôte-agent pathogène spécifique il est importante avoir qu'interaction au niveau moléculaire à ce moment, » conclut l'équipe.

Journal reference:

ACE 2 Coding Variants: A Potential X-linked Risk Factor for COVID-19 Disease William T Gibson, Daniel M Evans, Jianghong An, Steven JM Jones bioRxiv 2020.04.05.026633; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.05.026633

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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