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As variações ACE2 genéticas podem influenciar a progressão da doença do coronavirus

Os pesquisadores no Columbia Britânica identificaram um grupo de variações do gene que são prováveis influenciar a progressão da doença da infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) à doença COVID-19.

Identificaram um grupo raro de variações em resíduos específicos do ácido aminado na proteína angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2) essa influência a capacidade viral da proteína do ponto para ligar a e incorporar pilhas humanas.

Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Uma proteína do ponto é uma proteína estrutural chave na superfície (o agente causal em COVID-19) dos virions SARS-CoV e SARS-CoV2 que permite a interacção com os receptors da pilha humana e a fusão com a membrana de pilha do anfitrião.

Os pesquisadores dizem que, desde dois ACE2-binding os coronaviruses patogénicos emergiram ao longo da última década, ele são prováveis que mais emergirão no futuro, significando que é importante compreender esta interacção específica do anfitrião-micróbio patogénico neste tempo.

Os resultados podem ser encontrados em uma versão da pré-impressão do papel (actualmente disponível no bioRxiv), que se está submetendo à revisão paritária.

Os factores de risco genéticos humanos precisam de estudar

Dado a velocidade e a escala da pandemia COVID-19, as variações genéticas virais conhecidas para influenciar a progressão da doença receberam muito interesse da pesquisa. Contudo, poucos estudos centraram-se sobre os factores de risco genéticos que influenciam a susceptibilidade de anfitriões humanos.

“A velocidade do número pandémico e grande de casos afetados no mundo inteiro justifica esforços para identificar todos os factores de risco possíveis para resultados adversos, incluindo esforços para identificar factores genéticos da susceptibilidade em anfitriões humanos,” escreve William Gibson da universidade do Columbia Britânica e dos colegas.

Os pesquisadores têm demonstrado recentemente que o domínio do peptidase da proteína ACE2 humana está limitado pelo domínio receptor-obrigatório das proteínas do ponto actuais na superfície de SARS-CoV-2 e de SARS-CoV.

Dado este conhecimento prévio e essa interacção da proteína-proteína, modelar identificou resíduos específicos em ACE2 a que o SARS CoV-2 liga directamente, Gibson do ácido aminado e as variações investigadas colegas do gene nestes locais que suspeitaram puderam afectar o risco de SARS-CoV-2 que progride à doença COVID-19.

Desde que ACE2 é codificado no cromossomo x, igualmente suspeitou as diferenças baseadas no género na expressão ACE2 significariam que este risco diferiria entre homens e fêmeas.

Variações missense de predição

Para seu estudo, a equipe usou a base de dados do gnomAD - um recurso que cataloga variações genéticas da codificação para 141.456 adultos.

Avaliaram entradas em ACE2 na base de dados e transferiram limas que prevêem variações missense na proteína. A base de dados catalogou 242 variações missense de codificação, 15 de que foram previstos para ser ficados situados ou perto do local ACE2 obrigatório para a proteína do ponto SSARS-CoV-2.

Ao agregar a freqüência destas variações, a equipe calculou que ocorrem em aproximadamente 3,9 por 1.000 homens e em 8,5 por 1.000 fêmeas. Contudo, a distribuição destes alelos raros é nem sequer através das subpopulações, e a única terra comum uma era rs41303171 (pensamento para codificar p.Asn720Asp), que ocorreu em 1,7% dos homens e em 3,2% das fêmeas na base de dados.

Embora a ocorrência deste alelo seja freqüente bastante ser identificada em estudos genoma-largos da associação, não se encontra no domínio ACE2 provavelmente limitado por SARS-CoV-2 e conseqüentemente não foi considerada um candidato de valor para esta interacção.

O segundo - a maioria de variação comum era rs4646116 (pensamento para codificar p.Lys26Arg), que foi previsto para se encontrar ao lado da relação da proteína de ACE2-Spike.

Freqüência das variações

Ao considerar o ACE2 variações missense total, os pesquisadores dizem que sua predominância calculada era 3,9 por 1.000 homens e 8,5 por 1.000 fêmeas. Ao calcular a predominância de variações individuais, a predominância calculada de rs4646116 (p.Lys26Arg) era 1 em 70 entre homens judaicos de Ashkenazi e 1 em 172 entre homens europeus não-Finlandeses. A freqüência deste alelo era mais alta entre fêmeas. Este alelo ocorreu em um muito de baixa frequência entre outras populações e foi ausente entre participantes coreanos e japoneses.  As variações restantes ocorreram toda muito rara.

Os pesquisadores dizem seus estudos das autorizações do estudo do prova--princípio mais in vitro que olham o emperramento viral e a réplica nas pilhas feitas para expressar proteínas humanas da variação ACE2.

Alvos terapêuticos potenciais

Além disso, “dados recentes dados que o solúvel de recombinação humano ACE2 (hrsACE2) pode obstruir fases iniciais das infecções SARS-CoV-2,” diz que a equipe “que toda a variação natural do ser humano ACE2 que limitam mais firmemente à proteína viral do ponto pôde servir como um chamariz melhor do `' para a proteína viral e foi um candidato para as moléculas hrsACE2 novas com potencial terapêutico.”

Os pesquisadores igualmente indicam que desde três coronaviruses patogénicos (SARS-CoV, MERS-CoV, e SARS-CoV2) emergiram durante os últimos 20 anos e dois deles as pilhas de anfitrião humanas do acesso através de ACE2, ele são possíveis “isso os coronaviruses adicionais que ligam a ACE2 são prováveis emergir no futuro.”

“Assim, o conhecimento deste anfitrião-micróbio patogénico que específico a interacção a nível molecular é importante de ter neste tempo,” conclui a equipe.

Journal reference:

ACE 2 Coding Variants: A Potential X-linked Risk Factor for COVID-19 Disease William T Gibson, Daniel M Evans, Jianghong An, Steven JM Jones bioRxiv 2020.04.05.026633; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.05.026633

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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