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Las variantes genéticas ACE2 pueden influenciar la progresión de la enfermedad del coronavirus

Los investigadores en Columbia Británica han determinado un equipo de las variantes del gen que son probables influenciar la progresión de la enfermedad de la infección del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) a la enfermedad COVID-19.

Han determinado un equipo raro de variantes en residuos específicos del aminoácido en la proteína angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2) esa influencia la capacidad de la proteína viral del pico de atar a y de incorporar las células humanas.

Virus SARS-CoV-2 que ata a los receptores ACE2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que ata a los receptores ACE2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Una proteína del pico es una proteína estructural dominante en la superficie (el agente causativo en COVID-19) de los virions SARS-CoV y SARS-CoV2 que habilita la acción recíproca con los receptores de la célula humana y la fusión con la membrana de la célula huesped.

Los investigadores dicen que, desde dos ACE2-binding los coronaviruses patógenos han emergido durante la última década, él son probables que emerjan más en el futuro, significando que es importante entender esta acción recíproca específica el ordenador principal-patógeno en este tiempo.

Los resultados se pueden encontrar en una versión de la prueba preliminar del papel (actualmente disponible en el bioRxiv), que está experimentando la revisión paritaria.

Los factores de riesgo genéticos humanos necesitan estudiar

Dado la velocidad y la escala del pandémico COVID-19, las variantes genéticas virales sabidas para influenciar la progresión de la enfermedad han recibido mucho interés de la investigación. Sin embargo, pocos estudios se han centrado en los factores de riesgo genéticos que influencian la susceptibilidad de ordenadores principal humanos.

“La velocidad del número pandémico y grande de casos afectados por todo el mundo alinea esfuerzos de determinar todos los factores de riesgo posibles para los resultados adversos, incluyendo esfuerzos de determinar factores genéticos de la susceptibilidad en ordenadores principal humanos,” escribe a Guillermo Gibson de la universidad de la Columbia Británica y de colegas.

Los investigadores han demostrado recientemente que el dominio de la peptidasa de la proteína humana ACE2 es limitado por el dominio receptor-obligatorio de las proteínas del pico presentes en la superficie de SARS-CoV-2 y de los SARS-CoV.

Dado este conocimiento anterior y esa acción recíproca de la proteína-proteína, el modelado ha determinado los residuos específicos en ACE2 al cual el SARS CoV-2 ata directamente, Gibson del aminoácido y las variantes investigadas los colegas del gen en estos sitios que sospecharon pudieron afectar al riesgo de SARS-CoV-2 que progresaba a la enfermedad COVID-19.

Puesto que ACE2 se codifica en el cromosoma X, él también sospechó las diferencias basadas en las diferencias entre los sexos en la expresión ACE2 significarían que este riesgo diferiría entre los varones y las hembras.

Variantes sin sentido que predicen

Para su estudio, las personas utilizaron la base de datos del gnomAD - un recurso que catalogaba las variantes genéticas de la codificación para 141.456 adultos.

Fijaron asientos en ACE2 en la base de datos y transfirieron archivos directamente que predecían variantes sin sentido en la proteína. La base de datos catalogó 242 variantes sin sentido de codificación, 15 cuyo fueron predichos para ser situados en o cerca del punto de enlace ACE2 para la proteína del pico SSARS-CoV-2.

Al agregar la frecuencia de estas variantes, las personas estimaban que ocurren en aproximadamente 3,9 por 1.000 varones y 8,5 por 1.000 hembras. Sin embargo, la distribución de estos alelos raros está ni siquiera a través de subpoblaciones, y el único campo común uno era rs41303171 (pensamiento para codificar p.Asn720Asp), que ocurrió en 1,7% de varones y 3,2% de hembras en la base de datos.

Aunque el acontecimiento de este alelo fuera bastante frecuente ser determinado en estudios genoma-anchos de la asociación, no miente en el dominio ACE2 probablemente limitado por SARS-CoV-2 y por lo tanto no era considerado un candidato de mérito a esta acción recíproca.

La segunda variante común era rs4646116 (pensamiento para codificar p.Lys26Arg), que fue predicho para mentir al lado del interfaz de la proteína de ACE2-Spike.

Frecuencia de las variantes

Al considerar el ACE2 las variantes sin sentido total, los investigadores dicen que su incidencia estimada era 3,9 por 1.000 varones y 8,5 por 1.000 hembras. Al calcular la incidencia de variantes individuales, la incidencia estimada de rs4646116 (p.Lys26Arg) era 1 en 70 entre los varones judíos de Ashkenazi y 1 en 172 entre varones europeos no-Finlandeses. La frecuencia de este alelo era más alta entre hembras. Este alelo ocurrió en un muy de baja fricción entre otras poblaciones y estaba ausente entre participantes coreanos y japoneses.  Las variantes restantes ocurrieron todo muy infrecuentemente.

Los investigadores dicen sus estudios ines vitro posteriores de las autorizaciones del estudio del prueba-de-principio que observan el atascamiento y la réplica virales en las células hechas para expresar las proteínas humanas de la variante ACE2.

Objetivos terapéuticos potenciales

Además, “datos recientes dados que la solubilidad recombinante humana ACE2 (hrsACE2) puede cegar primeros tiempos de las infecciones SARS-CoV-2,” dice que las personas “que cualquier variante natural del ser humano ACE2 que limitan más apretado a la proteína viral del pico pudo servir como mejor señuelo del `' para la proteína viral y que sería un candidato a las moléculas nuevas hrsACE2 con potencial terapéutico.”

Los investigadores también señalan que desde tres coronaviruses patógenos (SARS-CoV, MERS-CoV, y SARS-CoV2) han emergido durante los 20 años y dos pasados de ellos las células huesped humanas del acceso vía ACE2, él son posibles “eso los coronaviruses adicionales que atan a ACE2 son probables emerger en el futuro.”

“Así, el conocimiento de este ordenador principal-patógeno específico que la acción recíproca en el nivel molecular es importante tener en este tiempo,” concluye a las personas.

Journal reference:

ACE 2 Coding Variants: A Potential X-linked Risk Factor for COVID-19 Disease William T Gibson, Daniel M Evans, Jianghong An, Steven JM Jones bioRxiv 2020.04.05.026633; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.05.026633

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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