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Résoudre le mystère du trouble neurodegenerative de tard-début non identifié

Quand un patient présentant déconcerter des sympt40mes neurologiques inscrits dans le réseau des maladies de non disgnostiqué, chercheurs aboutis par M. Hugo J. Bellen ont été réglés sur résoudre le mystère. Le patient s'est présenté avec un trouble neurodegenerative de tard-début non identifié. L'équipe a nommé ce syndrome neuf la « maladie de Mitchell » en référence au premier patient pour être diagnostiquée avec ce trouble et pour être examinée pour recenser sa base génétique.

« Sur comparer l'ADN du patient et de ses parents, l'équipe a recensé une mutation dans le patient qui a eu comme conséquence une substitution de l'acide aminé unique (N237S) dans la protéine ACOX1. Ce changement a été vu seulement du patient et n'était pas présent dans non plus de l'ADN de ses parents, indiquant que le patient a eu un de novo, ou, mutation sur ce gène, 'a dit Bellen, professeur neuf à l'université de Baylor du médicament et du chercheur chez janv. et à l'institut de recherches neurologique de Dan Duncan à l'hôpital pour enfants du Texas et également à un chercheur de Howard Hughes Medical Institute. « À l'aide de l'outil gène-appariant en ligne GeneMatcher, nous avons trouvé deux patients supplémentaires qui ont eu la même mutation neuve dans le gène ACOX1. »

Chacun des trois patients, qui se sont échelonnés de 3 à 12 années au moment du début de la maladie, a eu les caractéristiques cliniques remarquablement assimilées, y compris la dégénérescence des nerfs périphériques qui ont entraîné une perte graduelle de mobilité et d'audition. Les trois personnes ont eu des variantes identiques de gène, un signe clair que le dysfonctionnement ACOX1 était vraisemblablement la cause des sympt40mes.

Un mystère médical

La constatation qu'une mutation ACOX1 a été liée à la maladie de Mitchell au commencement a dérouté les chercheurs. Le seul trouble connu d'ACOX1-related décrit dans les documents médicaux à ce moment-là présentés plus tôt dans l'enfance avec des grippages, le déclin cognitif sévère, la neuro-inflammation et l'accumulation d'acides très-long-réseau-gras dans le plasma et, d'une manière primordiale, a été provoqué par le manque de la protéine ACOX1 - aucun dont était vrai pour ces trois patients.

Le cerveau a un grand nombre de lipides, qui sont critiques pour le fonctionnement correcte du système nerveux. La dégradation anormale des lipides dans le cerveau et le système nerveux périphérique est associée à plusieurs maladies neurodegenerative. »

M. Hugo J. Bellen, professeur, université de Baylor de médicament

Le gène ACOX1 est impliqué dans la perte de lipide. Il produit une oxydase Acyle-CoA 1 appelée d'enzymes qui commence une suite de réactions qui décomposent les acides très-long-réseau-gras dans les peroxisomes appelés de petites organelles intracellulaires.

Les mouches à fruit aident à résoudre le mystère médical

Pour résoudre cette énigme, l'équipe de Bellen s'est tournée vers des mouches à fruit. La première découverte étonnante effectuée par l'auteur important, Hyunglok Chung, était que la protéine ACOX1 est abondante et critique pour la maintenance du glia, les cellules qui supportent des neurones. Ceci a découvert un rôle précédemment inconnu des peroxisomes en cellules glial et a préparé le terrain pour d'autres expériences.

Pour comprendre comment les variantes ACOX1 affectent le fonctionnement du glia, elles ont produit de deux lignes de mouche de mutant, le premier ont manqué des copies du gène ACOX1 et de la deuxième, transportées la mutation de remplacement (N237S) trouvée dans un des gènes ACOX1 dans les patients de la maladie de Mitchell.

Les « mouches manquant d'ACOX1 ont imité les sympt40mes du déficit ACOX1 chez l'homme, y compris des niveaux élevés des acides très-long-réseau-gras avec la perte spectaculaire de glia et de neurones et ont graduel nui le fonctionnement neuronal. Quand nous réduit synthèse de très-long-réseau-gras acide dans ces mouche par administrant médicament bezafibrate, nous a observé importante amélioration dans durée de vie, visibilité, coordination de moteur et fonctionnement neuronal, impliquant les niveaux élevés de ces lipides et leur accumulation excessive dans le glia comme contributeur important, » a dit Chung, boursier post-doctoral dans le laboratoire de Bellen.

« Il est remarquable à quel point le bezafibrate a supprimé les sympt40mes du déficit ACOX1, proposant une avenue thérapeutique neuve pour des patients dans cette condition, » Bellen a dit.

Contrairement à la perte d'ACOX1, l'introduction de la substitution de l'acide aminé unique (N237S) en gène ACOX1 a eu comme conséquence une protéine ACOX1 hyperactive. Type, la dégradation des acides très-long-réseau-gras par l'action enzymatique d'ACOX1 produit des petites quantités hautement d'espèces réactives de l'oxygène, mais les cellules glial les neutralisent rapidement. Cependant, en maladie de Mitchell, ACOX1 hyperactif produit des quantités copieuses d'espèces réactives de l'oxygène toxiques, menant à la destruction du glia et de leurs neurones voisins.

Les effets néfastes dus à ACOX1 hyperactif ont été efficace renversés avec de l'amide antioxydante de cystéine de N-acétyle (NACA). Cependant, NACA n'a pas supprimé le pouvoir de destruction ou les effets toxiques dans les mouches qu'ACOX1 manqué, un signe clair que les deux maladies agissent par l'intermédiaire des voies entièrement différentes et devrait être traité avec deux stratégies thérapeutiques distinctes.

« Cette étude est un exemple typique de la façon dont la combinaison de la seule approche de la science de l'équipe d'UDN avec le pouvoir de la génétique de mouche à fruit facilite le progrès rapide et phénoménal dans la recherche de maladies rares. Nous prenons des cas des patients dans des conditions non jamais décrites avant, découvrons les maladies neuves et trouvons le diagnostic moléculaire définitif pour elles. Nous accomplissons le progrès important en se démêlant les causes de ces maladies nouvelles et rapidement recensons et vérifions des options neuves prometteuses de demande de règlement, » Bellen a dit. « Nous avons avec succès recensé plus de 25 gènes de pathogène dans les trois dernières années - une tâche qui prend type beaucoup d'années. »

Source:
Journal reference:

Chung, H., et al. (2020) Loss- or Gain-of-Function Mutations in ACOX1 Cause Axonal Loss via Different Mechanisms. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.