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Soluzione del mistero di disordine neurodegenerative di manifestazione tardiva non identificata

Quando un paziente con l'imbarazzo dei sintomi neurologici iscritti alla rete Undiagnosed di malattie, ricercatori piombo dal Dott. Hugo J. Bellen è stato collocato sulla soluzione del mistero. Il paziente ha presentato con un disordine neurodegenerative di manifestazione tardiva non identificata. Il gruppo ha nominato questa nuova sindrome “malattia di Mitchell„ in riferimento al primo paziente per essere diagnosticato con questo disordine e per essere guardato per identificare la sua base genetica.

“Sul paragone il paziente e del DNA dei suoi genitori, il gruppo ha identificato una mutazione nel paziente che ha provocato una singola sostituzione dell'amminoacido (N237S) nella proteina ACOX1. Questo cambiamento è stato veduto soltanto nel paziente e non era assente in neanche del DNA dei suoi genitori, indicando che il paziente ha avuto un de novo, o nuovo, mutazione su questo gene, 'ha detto Bellen, professore all'istituto universitario di Baylor di medicina e del ricercatore a gennaio ed all'istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan all'ospedale pediatrico del Texas ed anche ad un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute. “Per mezzo dello strumento d'accoppiamento online GeneMatcher, abbiamo trovato due nuovi pazienti che hanno avuti la stessa nuova mutazione nel gene ACOX1.„

Tutti e tre i pazienti, che hanno variato da 3 a 12 anni ai tempi dell'inizio di malattia, hanno avuti funzionalità cliniche notevolmente simili, compreso degenerazione dei nervi periferici che hanno causato una perdita progressiva di mobilità e di audizione. Le tre persone hanno avute varianti identiche del gene, un'indicazione chiara che la disfunzione ACOX1 probabilmente era la causa dei sintomi.

Un mistero medico

L'individuazione che una mutazione ACOX1 è stata collegata inizialmente alla malattia di Mitchell ha confuso i ricercatori. Il solo disordine conosciuto di ACOX1-related descritto nella letteratura medica a quel tempo presentato più presto nell'infanzia con gli attacchi, il declino conoscitivo severo, l'neuro-infiammazione e la capitalizzazione degli acidi molto-lungo-catena-grassi in plasma e, più d'importanza, è stato causato dalla mancanza della proteina ACOX1 - nessuno per cui fosse vero per questi tre pazienti.

Il cervello ha un gran numero di lipidi, che sono critici per il perfetto funzionamento del sistema nervoso. La ripartizione anormale dei lipidi nel cervello e nel sistema nervoso periferico è associata con parecchie malattie neurodegenerative.„

Dott. Hugo J. Bellen, professore, istituto universitario di Baylor di medicina

Il gene ACOX1 è compreso nella ripartizione del lipido. Produce un enzima chiamato Acile-CoA ossidasi 1 che inizia una serie di reazioni che ripartono gli acidi molto-lungo-catena-grassi in piccoli organelli intracellulari chiamati peroxisomes.

Le mosche di frutta contribuiscono a risolvere il mistero medico

Per risolvere questa enigma, il gruppo di Bellen si è girato verso le mosche di frutta. La prima scoperta sorprendente fatta dall'autore principale, Hyunglok Chung, era che la proteina ACOX1 è abbondante e critica per la manutenzione del glia, celle che supportano i neuroni. Ciò ha scoperto un ruolo precedentemente sconosciuto dei peroxisomes in celle glial ed ha aperto la strada per ulteriori esperimenti.

Per capire come le varianti ACOX1 pregiudicano la funzione del glia, hanno generato due righe mutanti della mosca, quella prima mancavano sia delle copie del gene ACOX1 che del seconde, portate la mutazione della sostituzione (N237S) trovata in uno dei geni ACOX1 nei pazienti di malattia di Mitchell.

“Le mosche che mancano di ACOX1 hanno imitato i sintomi della carenza ACOX1 in esseri umani, compreso i livelli elevati di acidi molto-lungo-catena-grassi con perdita drammatica di glia e di neuroni e progressivamente hanno alterato la funzione di un neurone. Quando noi ha diminuito sintesi di molto-lungo-catena-grasso acido in questo mosca da amministrando droga bezafibrate, noi ha osservato significativo miglioramento in durata della vita, visione, coordinamento di motore e funzione di un neurone, implicanti i livelli elevati di questi lipidi e la loro eccessiva capitalizzazione in glia come contributore importante,„ ha detto Chung, collega postdottorale nel laboratorio di Bellen.

“È notevole come il bezafibrate ha soppresso i sintomi della carenza ACOX1, suggerenti un nuovo viale terapeutico per i pazienti con questa circostanza,„ Bellen ha detto.

Contrariamente alla perdita di ACOX1, l'introduzione di singola sostituzione dell'amminoacido (N237S) in gene ACOX1 ha provocato una proteina iperattiva ACOX1. Tipicamente, la ripartizione degli acidi molto-lungo-catena-grassi tramite l'atto enzimatico di ACOX1 produce le piccole quantità di specie altamente reattive dell'ossigeno, ma le celle glial le neutralizzano rapidamente. Tuttavia, nella malattia di Mitchell, ACOX1 iperattivo produce gli importi copiosi delle specie reattive tossiche dell'ossigeno, piombo alla distruzione del glia e dei loro neuroni vicini.

Gli effetti nocivi dovuto ACOX1 iperattivo potente sono stati invertiti con l'ammide antiossidante della cisteina dell'N-acetile (NACA). Tuttavia, NACA non ha soppresso la mortalità o gli effetti tossici in mosche che mancavano di ACOX1, un'indicazione chiara che le due malattie agiscono via le vie interamente differenti ed avrebbero dovuto essere trattate con due strategie terapeutiche distinte.

“Questo studio è un esempio tipico di come combinare l'approccio unico di scienza del gruppo di UDN con la potenza della genetica della mosca di frutta sta facilitando il progresso rapido e fenomenale nella ricerca rara di malattie. Intraprendiamo i casi dei pazienti con le circostanze non descritte mai prima, scopriamo le nuove malattie e troviamo la diagnosi molecolare definitiva per loro. Realizziamo i progressi significativi nel disfare le cause di queste malattie novelle e rapido identifichiamo e verifichiamo le opzioni nuove di promessa del trattamento,„ Bellen ha detto. “Abbiamo identificato con successo più di 25 geni malattia-causanti negli ultimi tre anni - un compito che richiede tipicamente molti anni.„

Source:
Journal reference:

Chung, H., et al. (2020) Loss- or Gain-of-Function Mutations in ACOX1 Cause Axonal Loss via Different Mechanisms. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.