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Resolvendo o mistério da desordem neurodegenerative do tarde-início não identificado

Quando um paciente com confusão dos sintomas neurológicos registrados na rede Undiagnosed das doenças, pesquisadores conduzidos pelo Dr. Hugo J. Bellen foi ajustado em resolver o mistério. O paciente apresentou com uma desordem neurodegenerative do tarde-início não identificado. A equipe nomeou esta síndrome nova de “doença Mitchell” na referência ao primeiro paciente para ser diagnosticada com esta desordem e para ser olhada para identificar sua base genética.

“Em comparar o paciente e o ADN dos seus pais, a equipe identificou uma mutação no paciente que conduziu a uma única substituição do ácido aminado (N237S) na proteína ACOX1. Esta mudança foi considerada somente no paciente e não estava actual em tampouco do ADN dos seus pais, indicando que o paciente teve um de novo, ou, mutação neste gene, 'disse Bellen, professor novo na faculdade de Baylor da medicina e do investigador no janeiro e no instituto de investigação neurológico de Dan Duncan no hospital de crianças de Texas e igualmente em um investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Com a ajuda da ferramenta deharmonização em linha GeneMatcher, nós encontramos dois mais pacientes que tiveram a mesma mutação nova no gene ACOX1.”

Todos os três pacientes, que variaram de 3 a 12 anos velho na altura do início da doença, tiveram as características clínicas notàvel similares, incluindo a degeneração dos nervos periféricos que causaram uma perda progressiva de mobilidade e de audição. Os três indivíduos tiveram variações idênticas do gene, uma clara indicação que a deficiência orgânica ACOX1 era provavelmente a causa dos sintomas.

Um mistério médico

Encontrar que uma mutação ACOX1 estêve ligada à doença de Mitchell inicialmente confundiu os pesquisadores. A única desordem conhecida de ACOX1-related descrita na literatura médica naquele tempo apresentada mais cedo na infância com apreensões, diminuição cognitiva severa, neuro-inflamação e acumulação de ácidos muito-longo-corrente-gordos no plasma e, mais importante, foi causada pela falta da proteína ACOX1 - nenhuma de que era verdadeiro para estes três pacientes.

O cérebro tem grandes quantidades de lipidos, que são críticos para o funcionamento apropriado do sistema nervoso. A divisão anormal dos lipidos no cérebro e no sistema nervoso periférico é associada com diversas doenças neurodegenerative.”

Dr. Hugo J. Bellen, professor, faculdade de Baylor da medicina

O gene ACOX1 é envolvido na divisão do lipido. Produz uma enzima chamada Acílico-CoA a oxidase 1 que inicia uma série de reacções que dividem ácidos muito-longo-corrente-gordos nos organelles intracelulares pequenos chamados peroxisomes.

As moscas de fruto ajudam a resolver o mistério médico

Para resolver este enigma, a equipe de Bellen girou para moscas de fruto. A primeira descoberta surpreendente feita pelo autor principal, Hyunglok Chung, era que a proteína ACOX1 é abundante e crítica para a manutenção do glia, as pilhas que apoiam os neurônios. Isto descobriu um papel previamente desconhecido dos peroxisomes em pilhas glial e pavimentou a maneira para umas experiências mais adicionais.

Para compreender como as variações ACOX1 afectam a função do glia, geraram duas linhas da mosca do mutante, primeira faltaram as cópias do gene ACOX1 e as segundas, levadas a mutação da substituição (N237S) encontrada em um dos genes ACOX1 nos pacientes da doença de Mitchell.

As “moscas que faltam ACOX1 imitaram os sintomas da deficiência ACOX1 nos seres humanos, incluindo níveis elevados de ácidos muito-longo-corrente-gordos junto com a perda dramática de glia e de neurônios e danificaram progressivamente a função neuronal. Quando nós se reduziu síntese de muito-longo-corrente-gordo ácido em este mosca por administrando droga bezafibrate, nós observou significativo melhoria em tempo, visão, coordenação de motor e função neuronal, implicando níveis elevados destes lipidos e sua acumulação excessiva no glia como um contribuinte importante,” disse Chung, companheiro pos-doctoral no laboratório de Bellen.

“É notável como o bezafibrate bom suprimiu os sintomas da deficiência ACOX1, sugerindo uma avenida terapêutica nova para pacientes com esta circunstância,” Bellen disse.

Em contraste com a perda de ACOX1, a introdução da única substituição do ácido aminado (N237S) no gene ACOX1 conduziu a uma proteína ACOX1 hiperativo. Tipicamente, a divisão de ácidos muito-longo-corrente-gordos pela acção enzimático de ACOX1 produz pequenas quantidades de espécies altamente reactivas do oxigênio, mas as pilhas glial neutralizam-nas rapidamente. Contudo, na doença de Mitchell, ACOX1 hiperativo produz as quantidades copiosos de espécies reactivas tóxicas do oxigênio, conduzindo à destruição do glia e de seus neurônios vizinhos.

Os efeitos prejudiciais devido a ACOX1 hiperativo foram invertidos potently com o amido antioxidante do cysteine do N-acetil (NACA). Contudo, NACA não suprimiu a mortalidade ou os efeitos tóxicos nas moscas que faltaram ACOX1, uma clara indicação que as duas doenças actuam através dos caminhos totalmente diferentes e precisariam de ser tratadas com as duas estratégias terapêuticas distintas.

“Este estudo é um excelente exemplo de como combinar a aproximação original da ciência da equipe de UDN com a potência da genética da mosca de fruto está facilitando o progresso rápido e fenomenal na pesquisa rara das doenças. Nós tomamos em exemplos dos pacientes com as circunstâncias nunca descritas antes, descobrimos doenças novas e encontramos o diagnóstico molecular definitivo para elas. Nós fazemos o progresso significativo em desembaraçar as causas destas doenças novas e ràpida identificamos e testamos opções novas prometedoras do tratamento,” Bellen disse. “Nós identificamos com sucesso mais de 25 genes decausa dentro dos últimos três anos - uma tarefa que tomasse tipicamente muitos anos.”

Source:
Journal reference:

Chung, H., et al. (2020) Loss- or Gain-of-Function Mutations in ACOX1 Cause Axonal Loss via Different Mechanisms. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.