Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Resolver el misterio del desorden neurodegenerative del tarde-inicio no identificado

Cuando fijaron a un paciente con el desconcierto de los síntomas neurológicos alistados en la red Undiagnosed de las enfermedades, investigadores llevados por el Dr. Hugo J. Bellen en resolver el misterio. El paciente presentó con un desorden neurodegenerative del tarde-inicio no identificado. Las personas nombraron este nuevo síndrome “enfermedad de Mitchell” en referencia al primer paciente para ser diagnosticadas con este desorden y para ser observadas para determinar su base genética.

“En comparar el paciente y la DNA de sus padres, las personas determinaron una mutación en el paciente que dio lugar a una única substitución del aminoácido (N237S) en la proteína ACOX1. Este cambio fue considerado solamente en el paciente y no estaba presente en tampoco de la DNA de sus padres, indicando que el paciente tenía un de novo, o nuevo, mutación en este gen, 'dijo a Bellen, profesor en la universidad de Baylor del remedio y del investigador en el enero y el instituto de investigación neurológico de Dan Duncan en el hospital de niños de Tejas y también un investigador del Howard Hughes Medical Institute. “Con la ayuda de la herramienta de gen-igualación en línea GeneMatcher, encontramos a dos más pacientes que tenían la misma nueva mutación en el gen ACOX1.”

Los tres pacientes, que colocaron a partir del 3 a 12 años a la hora de inicio de la enfermedad, tenían características clínicas notable similares, incluyendo la degeneración de los nervios periféricos que causaron una baja progresiva de la movilidad y de la audiencia. Los tres individuos tenían variantes idénticas del gen, una indicación sin obstrucción que la disfunción ACOX1 era probablemente la causa de los síntomas.

Un misterio médico

Encontrar que una mutación ACOX1 fue conectada a la enfermedad de Mitchell inicialmente deflector a los investigadores. El único desorden sabido de ACOX1-related descrito en la literatura médica en aquel momento presentada anterior en infancia con capturas, la disminución cognoscitiva severa, la neuro-inflamación y la acumulación de ácidos muy-largo-cadena-grasos en plasma y, más importantemente, fue causado por la falta de la proteína ACOX1 - ninguna cuyo era verdad para estos tres pacientes.

El cerebro tiene una gran cantidad de lípidos, que son críticos para el funcionamiento apropiado del sistema nervioso. La avería anormal de lípidos en el cerebro y el sistema nervioso periférico se asocia a varias enfermedades neurodegenerative.”

El Dr. Hugo J. Bellen, profesor, universidad de Baylor del remedio

El gen ACOX1 está implicado en avería del lípido. Produce una enzima llamada Acil-CoA la oxidasis 1 que inicia una serie de reacciones que analicen los ácidos muy-largo-cadena-grasos en los pequeños organelos intracelulares llamados los peroxisomes.

Las moscas del vinagre ayudan a resolver el misterio médico

Para resolver este enigma, las personas de Bellen giraron a las moscas del vinagre. El primer descubrimiento asombrosamente hecho por el autor importante, Hyunglok Chungkin, era que la proteína ACOX1 es abundante y crítica para el mantenimiento del glia, las células que soportan las neuronas. Esto destapó un papel previamente desconocido de peroxisomes en células glial y pavimentó la manera para otros experimentos.

Para entender cómo las variantes ACOX1 afectan a la función del glia, generaron dos líneas de la mosca del mutante, primera faltaron las copias del gen ACOX1 y las segundas, llevadas la mutación de la substitución (N237S) encontrada en uno de los genes ACOX1 en los pacientes de la enfermedad de Mitchell.

Las “moscas que faltaban ACOX1 imitaron los síntomas de la deficiencia ACOX1 en seres humanos, incluyendo los niveles elevados de ácidos muy-largo-cadena-grasos junto con la baja dramática del glia y de neuronas y empeoraron progresivamente la función neuronal. Cuando nosotros redujo síntesis de muy-largo-cadena-graso ácido en este mosca por administrando droga bezafibrate, nosotros observó importante mejoría en vida útil, visión, coordinación de motor y función neuronal, implicando los niveles elevados de estos lípidos y su acumulación excesiva en glia como contribuidor importante,” dijo a Chungkin, becario postdoctoral en el laboratorio de Bellen.

“Es notable como de bien el bezafibrate suprimió los síntomas de la deficiencia ACOX1, sugiriendo una nueva avenida terapéutica para los pacientes con esta condición,” Bellen dijo.

En contraste con la baja de ACOX1, la introducción de la única substitución del aminoácido (N237S) en el gen ACOX1 dio lugar a una proteína hiperactiva ACOX1. Típicamente, la avería de ácidos muy-largo-cadena-grasos por la acción enzimática de ACOX1 produce pequeñas cantidades de especies altamente reactivas del oxígeno, pero las células glial las neutralizan rápidamente. Sin embargo, en la enfermedad de Mitchell, ACOX1 hiperactivo produce las cantidades copiosas de especies reactivas tóxicas del oxígeno, llevando a la destrucción del glia y de sus neuronas vecinas.

Los efectos dañinos debido a ACOX1 hiperactivo potente fueron invertidos con la amida antioxidante de la cisteína del N-acetilo (NACA). Sin embargo, NACA no suprimió la mortalidad o los efectos tóxicos en las moscas que faltaron ACOX1, una indicación sin obstrucción que las dos enfermedades actúan vía caminos totalmente diversos y necesitarían ser tratadas con dos estrategias terapéuticas distintas.

“Este estudio es un ejemplo típico de cómo combinar la aproximación única de la ciencia de las personas de UDN con la potencia de la genética de la mosca del vinagre está facilitando progreso rápido y fenomenal en la investigación rara de las enfermedades. Tomamos en casos de pacientes con las condiciones nunca descritas antes, destapamos nuevas enfermedades y encontramos la diagnosis molecular definitiva para ellas. Hacemos progreso importante en desenredar las causas de estas enfermedades nuevas y rápidamente determinamos y probamos nuevas opciones prometedoras del tratamiento,” Bellen dijo. “Hemos determinado con éxito más de 25 genes enfermedad-que causaban en el plazo de los últimos tres años - una tarea que tarda típicamente muchos años.”

Source:
Journal reference:

Chung, H., et al. (2020) Loss- or Gain-of-Function Mutations in ACOX1 Cause Axonal Loss via Different Mechanisms. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.