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Gli ACE-inibitore aumentano SARS-CoV-2 che lega a ACE2?

La pandemia COVID-19 ha forzato i clinici e gli accademici alla ricerca intensiva trovare la prova per molte terapie convenzionali. Un nuovo editoriale di raccolta pubblicato nella ricerca cardiovascolare del giornale nell'aprile 2020 riassume i motivi clinici correnti pro e contro l'uso degli inibitori comunemente usati di asse dell'angiotensina in pazienti con COVID-19.

Perché è il blocco di ACE/ARB discutibile?

Una controversia clinica importante concentra sull'uso degli inibitori (ACE) dell'enzima di conversione dell'angiotensina e degli stampi del ricevitore dell'angiotensina (ARBs). Dibattito dei clinici se il loro uso è nocivo o utile nel trattamento del COVID-19.

Sia gli ACE-inibitore che ARBs sono usati estesamente attualmente per trattare l'ipertensione e diminuire il rischio cardiovascolare. Alcuni medici suggeriscono di fermare il loro uso sopra le preoccupazioni che può su-regolamentare il ricevitore ACE2, che funge da punto di ingresso per SARS-CoV-2, il virus responsabile di COVID-19. Un gruppo differente suggerisce di prescriverli per correggere lo squilibrio nel sistema dell'angiotensina-aldosterone.

Il documento esplora i collegamenti fra il sistema dell'renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ed il ricevitore ACE2, specificamente, in base all'osservazione che l'ipertensione è prevalente in pazienti COVID-19.

Coronaviruses che penetra in cellula umana. Legando della proteina della punta di coronavirus (rossa) ad un ricevitore ACE2 (blu) piombo all
Coronaviruses che penetra in cellula umana. Legando della proteina della punta di coronavirus (rossa) ad un ricevitore ACE2 (blu) piombo all'infiltrazione del virus nella cella. rappresentazione 3d. Credito di immagine: Juan Gaertner/Shutterstock

Il virus

Il virus SARS-CoV-2 registra la cellula ospite attraverso l'associazione di alto-affinità fra la sua proteina esterna di S (punta) ed il dominio catalitico del ricevitore ACE2. Pneumocytes (celle di superficie negli alveoli, la parte dei polmoni che partecipano allo scambio di gas) è particolarmente probabile ottenere infettato a causa del loro contenuto elevato ACE2.

ACE converte l'angiotensina della molecola I (ANG I) al ANG II. Ciò accade principalmente nei polmoni. Il ANG II deve legare ai ricevitori specifici per entrare in vigore. L'associazione ai ricevitori AT1 è responsabile dell'intervallo ben noto degli effetti del ANG II, dallo sforzo ossidativo aumentato a vasocostrizione, mentre AT2 ha di fronte agli effetti, in linea di principio. SARS-CoV-2 fa concorrenza al ANG II per legare ai ricevitori ACE2.

Il ricevitore - ACE2

ACE2, un enzima che è limitato alle membrane cellulari nei polmoni, nell'endotelio, nel cuore e nei reni. Il suo effetto principale è una riduzione della pressione sanguigna con vasodilatazione. Egualmente ha un effetto antinfiammatorio.

Compire questi effetti significativamente migliorando la scissione del ANG I e del ANG II in due più brevi peptidi chiamati ANG 1-9 ed ANG 1-7, rispettivamente. Egualmente lega altri substrati che producono gli effetti vascolari, quali apelin-13 e bradykinin.

C'è egualmente un modulo di circolazione solubile di ACE2 che è stato spaccato fuori la superficie delle cellule ma conserva la sua capacità di catalizzare le reazioni di conversione dell'angiotensina.

Gli uomini tendono ad avere livelli elevati ACE2 che le donne. ACE2 abbassa la pressione sanguigna catalizzando l'idrolisi di angiotensina II (un peptide vasocostrittore) in angiotensina (1-7) (un vasodilatatore).

Come ACE2 è collegato con il rischio cardiovascolare?

In persone in buona salute, i livelli di ACE2 nel sangue sono bassi ma aumentano in pazienti con infarto, la fibrillazione atriale e la malattia renale. I vari studi hanno indicato questa conclusione, con gli eventi cardiovascolari avversi di più alto maggiore di dieci anni (MACE), l'ospedalizzazione dovuto infarto, gli eventi cardiaci postoperatori in pazienti ortopedici, ipertensione, hanno alterato la funzione sistolica ventricolare sinistra e la vecchiaia è collegata agli più alti livelli ACE2 ed attività.

Gli ACE-inibitore e ARBs aumentano l'espressione di ACE2?

Il ruolo delle droghe che agiscono sui RAAS ed il loro potenziale aumentare il rischio di sintomi seri COVID-19 aumentando l'entrata del virus sono alcune domande critiche che pongono ai clinici.

La prova scientifica per il su-regolamento di ACE2 risulta dagli studi sugli animali. I ratti su un ACE-inibitore hanno dimostrato un calo nel fare circolare il ANG II, i livelli elevati della sintesi di ACE2 come suggerito da ACE2 aumentato mRNA ed i livelli elevati del ANG 1-7 del plasma. Gli ultimi due effetti egualmente sono stati osservati con l'amministrazione di ARB. Tuttavia, c'è egualmente prova al contrario, con il venire a mancare del ramipril per aumentare i livelli ACE2 in un simile esperimento.

Un gruppo di ricercatori postula che ARBs potrebbe ostacolare l'entrata del virus nella cellula ospite diminuendo il numero delle sedi del legame disponibili e dell'interiorizzazione di ACE2, presumibilmente con il virus rilegato. Tuttavia, l'effetto di ARBs sulla ripartizione del ANG II è sconosciuto. Inoltre, il virus ha bisogno di soltanto un ricevitore di infettare la cella.

I ricercatori precisano, “là non è stato tutta la prova concreta del su-regolamento ACE2 connessa con queste droghe in esseri umani.„ Inoltre, anche se ACE1 e ACE2 hanno similarità sopra più di 61% della loro sequenza, gli ACE-inibitore non pregiudicano i ricevitori ACE2. Non dovrebbe essere trascurato che gli studi sugli animali hanno messo a fuoco principalmente sui livelli del tessuto di ACE2 ma sugli studi umani su ACE2 solubile o di circolazione. Di nuovo, i mouse ed i ratti non sono host intermedi di SAR-CoV. Questi fattori precludono un confronto o un'estrapolazione diretto tra tali dati e gli esseri umani poiché la loro relazione non è affermata.

Dysregulation del ANG II

Molti pazienti con COVID-19 sono stati riferiti per sviluppare il hypokalemia (potassio basso). Ciò non è dovuto alcuna perdita evidente attraverso l'intestino ed è proporzionale alla severità della malattia. Tuttavia, il rapporto su questa circostanza non ha citato la prevalenza dell'uso degli inibitori dei RAAS come fattore di confusione.

Alcuni vedono questo come complicazione di disfunzione dei RAAS in COVID-19. Suggeriscono che la perdita di potassio attraverso i reni possa essere dovuto i livelli elevati del ANG II dovuto l'associazione del virus SARS-CoV-2 ai ricevitori ACE2. Ciò potrebbe, essi pensa, impedisce l'atto di ACE2 nel mantenimento del bilanciamento fra ACE2 ed i livelli del ANG II. Il ARB losartan è stato trovato per migliorare la lesione di polmone in mouse diminuendo i livelli di ANG II. Quando i geni per ACE2 non sono espressi in un modello del mouse e nel mouse knockout, poichè è chiamato, è esposto ad influenza virale, i mouse commoventi erano più malati e meno probabili da sopravvivere a. Ciò ha potuto indicare il ruolo protettivo di ACE2 nella stabilizzazione dei livelli del ANG II, convertente gli ultimi in ANG 1-7.

Come i pazienti virali di polmonite reagiscono agli ACE-inibitore/ARBs

Uno studio su 539 pazienti virali di polmonite ha trovato che usando gli ACE-inibitore ha aumentato il rischio di morte o di esigenza di intubazione. Tuttavia, lo studio non ha specificato quali funzionalità demografiche e cliniche sono state associate con l'uso o l'interruzione di queste droghe. Già è conosciuto che i pazienti con la malattia cardiovascolare sono più probabili usare gli ACE-inibitore, che è già un fattore di rischio per la morte. Secondariamente, i pazienti con le circostanze gravi e di deterioramenti sono più probabili fermare queste droghe. Ciò, pesa ancora sproporzionatamente questa categoria con le probabilità avverse.

Come i pazienti COVID-19 vanno su seguito a lungo termine?

I risultati a lungo termine della malattia rimangono in gran parte sconosciuti. Rispetto ai comandi sani ed a quelli a polmonite batterica, metabolismo dei lipidi dei pazienti con il SAR è stato trovato per rimanere alterato anche a 12 anni continuano, sebbene questo fosse attribuito all'uso del methylprednisolone glucocorticoide potente pure. Rispetto ai comandi sani, sono stati trovati per essere più probabili sviluppare le anomalie del glucosio e cardiovascolari del metabolismo e richiedere ulteriore ospedalizzazione.

Che cosa è la conclusione?

La fermata gli ACE-inibitore e del ARBs comprende gli alti rischi della mortalità e della morbosità, particolarmente poiché COVID-19 è conosciuto per causare il danno del cuore.

La conservazione che in mente, parecchi gruppi di ricerca, compreso l'istituto universitario americano dei medici, la società cardiovascolare canadese, la società europea del Consiglio della cardiologia su ipertensione, la società europea di ipertensione, ipertensione Canada, la società internazionale di ipertensione e l'associazione renale (Regno Unito) hanno scelgono supportare ha continuato l'ACE-inibitore e l'uso di ARB in pazienti COVID-19, a meno che una ragione clinica alternativa fosse presente che la sospensione delle cedole.

Journal reference:

Murray, E., Tomaszewski, M., and Guzik, T. J. (2020). Binding of SARS-CoV-2 and angiotensin-converting enzyme 2: clinical implications. Cardiovascular Research, cvaa096, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa096. https://academic.oup.com/cardiovascres/article/doi/10.1093/cvr/cvaa096/5821240

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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