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Os inibidores de ACE aumentam SARS-CoV-2 que liga a ACE2?

A pandemia COVID-19 forçou clínicos e acadêmicos à pesquisa intensiva a encontrar a evidência para muitas terapias convencionais. Um editorial redondo-acima novo publicado na pesquisa cardiovascular do jornal resume em abril de 2020 as terras clínicas actuais a favor e contra o uso dos inibidores de uso geral da linha central do angiotensin nos pacientes com COVID-19.

Por que é o bloqueio de ACE/ARB controverso?

Uma controvérsia clínica principal centra-se no uso de angiotensin-converter inibidores (ACE) de enzima e construtores do receptor do angiotensin (ARBs). Debate dos clínicos se seu uso é prejudicial ou benéfico em tratar COVID-19.

Os inibidores e ARBs de ACE são usados extensivamente presentemente para tratar a hipertensão e para reduzir o risco cardiovascular. Alguns médicos sugerem parar seu uso sobre interesses que pode acima-regular o receptor ACE2, que actua como um ponto de entrada para SARS-CoV-2, o vírus responsável para COVID-19. Um grupo diferente sugere prescrevê-los para corrigir o desequilíbrio no sistema do angiotensin-aldosterone.

O papel explora as relações entre o sistema do renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) e o receptor ACE2, especificamente, com base na observação que a hipertensão é predominante nos pacientes COVID-19.

Coronaviruses que penetra na pilha humana. A ligação da proteína do ponto do coronavirus (vermelha) a um receptor ACE2 (azul) conduz à penetração do vírus na pilha. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock
Coronaviruses que penetra na pilha humana. A ligação da proteína do ponto do coronavirus (vermelha) a um receptor ACE2 (azul) conduz à penetração do vírus na pilha. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock

O vírus

O vírus SARS-CoV-2 incorpora a pilha de anfitrião com a alto-afinidade que liga entre sua proteína exterior de S (ponto) e o domínio catalítico do receptor ACE2. Pneumocytes (pilhas de superfície nos alvéolos, a peça dos pulmões que participam na troca do gás) é particularmente provável obter contaminado devido a seu índice ACE2 alto.

ACE converte o angiotensin da molécula mim (ANG I) a ANG II. Isto acontece principalmente nos pulmões. O ANG II tem que ligar aos receptors específicos para tomar o efeito. O emperramento aos receptors AT1 é responsável para a escala conhecida dos efeitos de ANG II, do esforço oxidativo aumentado ao vasoconstriction, quando AT2 tiver oposto aos efeitos, em princípio. SARS-CoV-2 compete com o ANG II para ligar aos receptors ACE2.

O receptor - ACE2

ACE2, uma enzima que seja limitada às membranas de pilha nos pulmões, no endothelium, no coração, e nos rins. Seu efeito principal é uma redução na pressão sanguínea com o vasodilation. Igualmente tem um efeito anti-inflamatório.

Realiza estes efeitos significativamente aumentando a rachadura do ANG mim e do ANG II em dois peptides mais curtos chamados ANG 1-9 e ANG 1-7, respectivamente. Igualmente liga outras carcaças que produzem efeitos vasculares, tais como apelin-13 e bradykinin.

Há igualmente um formulário de circulação solúvel de ACE2 que foi separação fora a superfície da pilha mas retem sua capacidade para catalisar reacções de conversão do angiotensin.

Os homens tendem a ter uns níveis ACE2 mais altos do que mulheres. ACE2 abaixa a pressão sanguínea catalisando a hidrólise do angiotensin II (um peptide vasoconstrictor) no angiotensin (1-7) (um vasodilator).

Como ACE2 é relacionado ao risco cardiovascular?

Em indivíduos saudáveis, os níveis de ACE2 no sangue são baixos mas aumentam nos pacientes com parada cardíaca, fibrilação atrial, e doença renal. Os vários estudos têm aguçado a esta conclusão, com eventos cardiovasculares adversos de um major mais alto de 10 anos (MACE), hospitalização devido à parada cardíaca, eventos cardíacos cargo-operativos em pacientes ortopédicos, hipertensão, danificaram a função sistólica ventricular esquerda, e uma idade mais velha é ligada a uns níveis ACE2 e a uma actividade mais altos.

Os inibidores e ARBs de ACE aumentam a expressão de ACE2?

O papel das drogas que actuam nos RAAS e seu potencial aumentar o risco dos sintomas COVID-19 sérios aumentando a entrada do vírus são algumas perguntas críticas que enfrentam clínicos.

A prova científica para o acima-regulamento de ACE2 elevara dos estudos animais. Os ratos em um inibidor de ACE demonstraram uma gota em circular ANG II, uns níveis mais altos de síntese de ACE2 como sugerido por ACE2 aumentado mRNA, e uns níveis mais altos do ANG 1-7 do plasma. Os últimos dois efeitos foram observados igualmente com a administração de ARB. Contudo, há igualmente uma evidência pelo contrário, com o failing do ramipril para aumentar os níveis ACE2 em uma experiência similar.

Um grupo de pesquisadores postula que ARBs poderia impedir a entrada do vírus na pilha de anfitrião reduzindo o número de locais obrigatórios disponíveis e a internalização de ACE2, presumivelmente junto com o vírus encadernado. Contudo, o efeito de ARBs na divisão de ANG II é desconhecido. Além disso, o vírus precisa somente um receptor de contaminar a pilha.

Os pesquisadores indicam, “lá não foram toda a boa evidência do acima-regulamento ACE2 associada com estas drogas nos seres humanos.” Além disso, mesmo que ACE1 e ACE2 tenham similaridades sobre mais de 61% de sua seqüência, os inibidores de ACE não afectam os receptors ACE2. Não se deve negligenciar que os estudos animais se centraram na maior parte sobre os níveis do tecido de ACE2 mas estudos humanos em ACE2 solúvel ou circulando. Além disso, os ratos e os ratos não são anfitriões intermediários dos SARS-CoV. Estes factores impossibilitam uma comparação ou uma extrapolação directa de tais dados aos seres humanos desde que seu relacionamento não é bem conhecido.

Dysregulation de ANG II

Muitos pacientes com COVID-19 foram relatados para desenvolver o hypokalemia (baixo potássio). Isto não é devido a nenhuma perda aparente através do intestino e é proporcional à severidade da doença. Contudo, o relatório nesta circunstância não mencionou a predominância do uso de inibidores dos RAAS como um factor da confusão.

Alguns vêem este como uma complicação da deficiência orgânica dos RAAS em COVID-19. Sugerem que a perda de potássio através dos rins possa ser devido a uns níveis mais altos do ANG II devido ao emperramento do vírus SARS-CoV-2 aos receptors ACE2. Isto poderia, eles pensa, impede a acção de ACE2 em manter o balanço entre ACE2 e níveis do ANG II. O ARB losartan foi encontrado para melhorar ferimento de pulmão nos ratos reduzindo níveis de ANG II. Quando os genes para ACE2 não são expressados em um modelo do rato, e no rato do KO, porque está chamado, é expor à gripe viral, os ratos afetados eram mais doentes e menos prováveis de sobreviver. Isto podia indicar o papel protector de ACE2 em estabilizar níveis do ANG II, convertendo os últimos a ANG 1-7.

Como os pacientes virais da pneumonia reagem aos inibidores de ACE/ARBs

Um estudo em 539 pacientes virais da pneumonia encontrou que isso usar inibidores de ACE aumentou o risco de morte ou de necessidade para a intubação. Contudo, o estudo não especificou que características demográficas e clínicas foram associadas com o uso ou a parada destas drogas. Já sabe-se que os pacientes com doença cardiovascular são mais prováveis usar inibidores de ACE, que é já um factor de risco para a morte. Em segundo lugar, os pacientes com circunstâncias severas e deteriorando-se são mais prováveis parar estas drogas. Isto, outra vez, torna mais pesada desproporcionalmente esta categoria com probabilidades adversas.

Como os pacientes COVID-19 vão na continuação a longo prazo?

Os resultados a longo prazo da doença permanecem pela maior parte desconhecidos. Comparado aos controles saudáveis, e àqueles com a pneumonia bacteriana, metabolismo de lipido dos pacientes com SARS foi encontrado para permanecer alterado mesmo em 12 anos continuam, embora isto foi atribuído ao uso do methylprednisolone glucocorticoid poderoso também. Comparado com os controles saudáveis, foram encontrados para ser mais prováveis desenvolver anomalias cardiovasculares e da glicose do metabolismo e exigir uma hospitalização mais adicional.

Que é a conclusão?

Parar inibidores e ARBs de ACE envolve riscos altos da morbosidade e da mortalidade, especialmente desde que COVID-19 é sabido para causar dano do coração.

Manter-se que na mente, diversos grupos de investigação, incluindo a faculdade americana dos médicos, sociedade cardiovascular canadense, sociedade européia do Conselho da cardiologia na hipertensão, sociedade européia da hipertensão, hipertensão Canadá, sociedade internacional da hipertensão e a associação renal (Reino Unido) optaram para apoiar continuou o inibidor de ACE e o uso de ARB nos pacientes COVID-19, a menos que uma razão clínica alternativa estasse presente essa descontinuação das autorizações.

Journal reference:

Murray, E., Tomaszewski, M., and Guzik, T. J. (2020). Binding of SARS-CoV-2 and angiotensin-converting enzyme 2: clinical implications. Cardiovascular Research, cvaa096, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa096. https://academic.oup.com/cardiovascres/article/doi/10.1093/cvr/cvaa096/5821240

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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