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Expression du récepteur ACE2 par SARS-CoV-2 en travers des substances animales différentes

Un état neuf publié sur le bioRxiv de serveur de prétirage signale en avril 2020 que plusieurs espèces animales peuvent être infectées avec le confort relatif par le virus SARS-CoV-2 qui est l'agent causal de la pandémie COVID-19 faisante rage actuel. Ceci jette beaucoup de lumière sur les hôtes et les voies de la transmission naturels possibles de ce virus.

Le coronavirus nouveau 2019 a entraîné l'infection répandue en travers du monde entier, commençant de Chine. Il a maintenant entraîné plus de 2,47 millions de cas et 170.000 morts, à partir du 20 avril 2020. Les mesures de contrôle donnantes droit, ainsi que la préoccupation de santé de la pandémie, a entraîné un ralentissement de l'activité économique alarmant, aussi bien.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (bleue) infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (rouges), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

D'où est-ce que le virus est venu ?

Le virus, appelé le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, est toujours un mystère de plusieurs manières. Personne n'est sûr d'où il est soudainement venu. Certains des premiers patients ont eu des tiges avec le marché de fruits de mer de Huanan et d'animal sauvage de la ville de Wuhan, Chine, qui a mené à la théorie que le virus était un qui était indigène aux animaux sauvages mais a sauté la barrière interespèces en acquérant les caractéristiques qui lui ont permises d'infecter et reproduire chez l'homme avec succès.

En ordonnançant des études prouvez que le génome viral est étroitement lié à celui des Radars à ouverture synthétique-CoV (infectant des êtres humains), et les coronaviruses variés de "bat". L'identité la plus proche est avec le virus de "bat" CoV RaTG13, à plus de 96%, qui indique que le virus actuel est probablement venu de "bat".

En fait, "bat" ont été le réservoir naturel pour un grand beaucoup de virus apparaissants qui ont écarté des hôtes animaux à l'homme, y compris les coronaviruses humains plus tôt qui ont entraîné le radar à ouverture synthétique et le MERS en 2002 et 2012, respectivement.

Le défi est de découvrir par quels hôtes intermédiaires le virus de "bat" s'est éventuel écartés à l'hôte humain, car il est peu susceptible de s'être produit dans un pas à pas, voyant que les substances occupent les environnements largement séparés. Au moins une autre substance doit avoir servi à permettre au virus originel d'acquérir quelques mutations principales qui améliorent le rendement de la boîte de vitesses zoonotique à l'hôte humain, comme cliché intermédiaire ou comme hôte amplifiant.

Les Pangolins étaient vraisemblablement les hôtes intermédiaires ; cependant, le degré de superposition entre les coronaviruses de pangolin et le SARS-CoV-2 humain est moins de 93%, proposant l'ancien n'est pas l'ancêtre direct du virus humain.

Pourquoi la molécule ACE2 est-elle importante ?

Pour qu'un virus infecte un hôte, il doit pouvoir déceler et gripper à une molécule adaptée de récepteur sur la cellule hôte. La présence d'un tel récepteur est également principale à quelle cellule le virus tend à infecter, les tissus auxquels il est attiré, et le procédé de la maladie.

Pour le virus SARS-CoV-2, la protéine de S est la protéine en chef de pièce d'assemblage qui grippe au récepteur sur la membrane de cellule hôte. Ceci est coupé en deux sous-unités, S1 et S2, au site RRAR appelé de clivage de furin.

La sous-unité S1 grippe au récepteur au cours du processus de l'entrée de cellules et règle hors de la suite d'événements qui font déclencher le récepteur S2 la fusion de membrane-virus de cellules. La protéine transporte un domaine récepteur-grippant (RBD) dans elle-même.

Ce clivage n'est pas essentiel pour que le virus protège par fusible à la membrane de cellule hôte mais est principalement pour le rendement viral amélioré. Dans les coronaviruses affectant d'autres substances, il augmente la pathogénicité, améliore la fusion et effectue le monteur de virus. Ce site de clivage de furin est absent dans le virus de radar à ouverture synthétique et d'autres coronaviruses animaux.

Le récepteur cellulaire humain pour le radar à ouverture synthétique et le SARS-CoV-2 est l'ACE2 (protéine d'enzyme de conversion de l'angiotensine 2). ACE2 dans d'autres substances comme "bat" en fer à cheval et la civette chinoises accomplissent également ce fonctionnement.

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

L'étude actuelle a visé à vérifier l'activité de récepteur d'ACE2 dans 14 substances des mammifères. Ceux-ci ont été choisis en tant qu'étant l'un ou l'autre d'hôtes naturels potentiels pour le SARS-CoV-2, hôtes intermédiaires pour les Radars à ouverture synthétique-CoV, animaux de laboratoire utilisés généralement, ou animaux de compagnie domestiques.

Les chercheurs ont employé un virus VIH pseudotyped, exprimant les récepteurs ACE2 humains. Ce virus a été introduit à la transfecté de cultures cellulaires avec le vecteur ou les plasmides vides, qui ont exprimé un de quatre récepteurs : l'ACE2 humain, ACE1, DDP4 pour le virus de MERS, ou APN pour des autres coronavirus.

Résultats de fusion de membrane dans la formation de syncytiums. Ceci a été également vérifié dans une analyse, qui a recherché l'ampleur de la fusion de membrane résultant du grippement de la protéine de S au récepteur ACE2 humain.

Que les résultats ont-ils montré ?

L'étude a prouvé qu'il y avait beaucoup d'enzymes de l'animal ACE2 qui étaient les récepteurs potentiels pour les deux SARS-CoV-2 et son mutant. L'activité de récepteur la plus élevée était dans l'enzyme d'être humain et de singe rhésus ACE2, et le plus inférieur dans l'enzyme de rat et de souris. Les autres dix ont eu l'activité intermédiaire. Quatre des dix (canin, félin, pangolin, et lapin) ont eu le virus lié à plus que la moitié des récepteurs.

Singes rhésus. Crédit d
Singes rhésus. Crédit d'image : Jeannette Katzir/Shutterstock

Pendant deux jours après mélange du virus pseudotyped aux cellules, les chercheurs ont observé que seulement les cellules exprimant ACE2 humain ont permis l'entrée efficace de virus. Quand le récepteur a été bloqué par un anticorps, le SARS-CoV-2 ne pourrait pas présenter la cellule, cependant l'autre coronavirus et le virus de la grippe pourrait.

Sur l'analyse d'immunoprécipitation, pour déterminer le grippement de récepteur, les ACE2 humains, ainsi que les quatre récepteurs les plus efficaces de la catégorie intermédiaire, se sont avérés s'associer sensiblement et chronique au S1 et aux pièces de RBD du virus.

L'analyse de formation de syncytiums a prouvé que seulement les cellules qui expriment le récepteur ACE2 humain ont formé des syncytiums. Les résultats prouvent que le récepteur ACE2 humain est le point d'entrée pour le virus SARS-CoV-2 dans la cellule humaine.

Ensuite, une forme de mutant du génome viral a été produite pour éliminer le site de clivage de furin (le rendant plus assimilé à un de "bat" CoV, de SL-CoV CZ45). Quand on a permis aux des virus pseudotyped avec la protéine du mutant S d'infecter des cellules exprimant les récepteurs ACE2 humains, le rendement de l'infection est resté la même chose ou a augmenté en tout sauf trois substances animales. L'ACE2 pangolin-dérivé a maintenant permis l'entrée de virus aussi facilement que l'ACE2 humain.

Le pourcentage de l'utilisation de récepteur du virus de radar à ouverture synthétique a été également vérifié parmi les 14 substances. L'utilisation la plus faible était par "bat" et le rat ACE2 à moins qu'un cinquième de l'enzyme humaine. Pour ce qui concerne les autres, ils ont permis l'entrée virale à la moitié finie du régime de l'ACE2 humain, alors que pour le lapin et le pangolin, l'ACE2 avait un rendement plus élevé que l'ACE2 humain.

Pourquoi les récepteurs un certain ACE2 ne permettent-ils pas le grippement de virus ?

Les chercheurs comparés les séquences de la protéine ACE2, particulièrement en ce qui concerne 23 acides aminés critiques qui sont étroitement liés au RBD du coronavirus nouveau. Ils n'ont trouvé aucune différence à un point quelconque entre l'être humain et le singe rhésus ACE2, alors qu'il y avait trois seuls remplacements chez les rats et les souris. Ceux-ci pourraient représenter le rendement inférieur de ce dernier, ils proposent, dus aux modifications de structure donnantes droit qui empêchent l'interaction correcte des enzymes avec le récepteur.

Comment l'étude est-elle importante ?

Les chercheurs disent que leurs découvertes ont des implications importantes en termes de recenser le réservoir naturel, l'écart du virus en travers des bordures de substance, sa boîte de vitesses des êtres humains à la modélisation d'animal et et animale du virus. Ils proposent, « il est pour cette raison raisonnable de supposer que SARS-CoV-2 pourrait infecter tous ces animaux. »

Le Pangolin CoV et un type de "bat" CoV sont susceptibles de pouvoir employer l'être humain et tout autre animal ACE2 pour gagner l'entrée dans les cellules hôte. D'ailleurs, le virus SARS-CoV-2 peut gripper à l'animal multiple ACE2s même si le site de clivage de furin est effacé. Ainsi, plusieurs de ces animaux sauvages peuvent être les hôtes naturels ou les hôtes intermédiaires pour le coronavirus nouveau et son ancêtre.

Une chasse de Pangolin pour des fourmis. Crédit d
Une chasse de Pangolin pour des fourmis. Crédit d'image : 2630ben/Shutterstock

Les êtres humains peuvent également transmettre probablement le virus à leurs chiens et chats, et plus efficacement choyer des lapins. Un chien de Hong Kong était positif vérifié pour un virus avec seulement 3 changements de nucléotide comparés au virus d'isolement des deux gens infectés de la même famille. En raison de la possibilité théorique que les animaux familiers infectés peuvent écarter le virus aux êtres humains en bonne santé, les chercheurs disent, « hors d'une abondance d'attention que ce serait le meilleur quand on est infecté pour avoir l'être humain et les animaux familiers mis en quarantaine, et les animaux familiers examiné aussi bien s. »

Les résultats ont également l'importance pour des scientifiques travaillant avec des modèles animaux. Des modèles transgéniques de souris ont été développés pendant l'épidémie de radar à ouverture synthétique, mais ceux-ci peuvent être dus court en marche à la goutte dans la production après qu'elle se soit abaissée, et à cause de l'exigence accrue pour ces modèles. Au lieu de cela, les chercheurs proposent, vu la haute performance des récepteurs du lapin ACE2 pour les deux Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2, « elle peut valoir l'évaluation des lapins comme un modèle animal utile pour d'autres études. »

Avis important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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