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Expressão do receptor ACE2 por SARS-CoV-2 através das espécies animais diferentes

Um relatório novo publicou no bioRxiv do server da pré-impressão relata em abril de 2020 que diversas espécies de animais podem ser contaminadas com facilidade relativa pelo vírus SARS-CoV-2 que é o agente causal da pandemia COVID-19 actualmente raging. Isto molda muita luz nos anfitriões e nas rotas de transmissão naturais possíveis deste vírus.

O coronavirus novo 2019 causou infecção difundida através do mundo inteiro, começando de China. Tem causado agora sobre 2,47 milhão casos e 170.000 mortes, o 20 de abril de 2020. As medidas de controle resultantes, assim como a preocupação dos cuidados médicos com a pandemia, causaram uma diminuição econômica alarming, também.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (azul) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (vermelhas), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (azul) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (vermelhas), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

De onde o vírus veio?

O vírus, chamado a Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), é ainda um mistério de várias maneiras. Ninguém é certo de onde veio de repente. Alguns dos pacientes adiantados tiveram as relações com o mercado do marisco de Huanan e de animal selvagem da cidade de Wuhan, China, que conduziu à teoria que o vírus era um que era nativo aos animais selvagens mas saltava a barreira de espécie adquirindo as características que permitiram que contaminasse e replicate nos seres humanos com sucesso.

Arranjando em seqüência estudos mostre que o genoma viral é estreitamente relacionado àquele dos SARS-CoV (que contaminam seres humanos), e vários coronaviruses do bastão. A identidade a mais próxima é com o vírus CoV RaTG13 do bastão, sobre em 96%, que indica que o vírus actual veio provavelmente dos bastões.

De facto, os bastões foram o reservatório natural para um grande muitos vírus emergentes que espalharam dos anfitriões animais ao homem, incluindo os coronaviruses humanos mais adiantados que causaram o SARS e o MERS em 2002 e o 2012, respectivamente.

O desafio é encontrar através de que anfitriões intermediários o vírus do bastão espalhou finalmente ao anfitrião humano, como é pouco susceptível de ter ocorrido em uma única etapa, vendo que as espécies ocupam ambientes extensamente separados. Pelo menos outra uma espécie deve ter servido para permitir que o vírus original adquira algumas mutações chaves que melhoram a eficiência da transmissão zoonotic ao anfitrião humano, como um intermediário ou como um anfitrião de amplificação.

Os Pangolins eram provavelmente os anfitriões intermediários; contudo, o grau de sobreposição entre os coronaviruses do pangolin e o SARS-CoV-2 humano é menos de 93%, sugerindo o anterior não é o ancestral directo do vírus humano.

Por que é a molécula ACE2 importante?

Para que um vírus contamine um anfitrião, deve poder reconhecer e ligar a uma molécula apropriada do receptor na pilha de anfitrião. A presença de tal receptor é igualmente chave a que pilha o vírus tende a contaminar, os tecidos a que é atraído, e o processo da doença.

Para o vírus SARS-CoV-2, a proteína de S é a proteína principal do acessório que liga ao receptor na membrana de pilha do anfitrião. Esta é separação em duas subunidades, S1 e S2, na segmentação RRAR chamado local do furin.

A subunidade S1 liga ao receptor durante o processo de entrada da pilha e ajusta-se fora da série de eventos que fazem com que o receptor S2 provoque a fusão do membrana-vírus da pilha. A proteína leva um domínio receptor-obrigatório (RBD) dentro dse.

Esta segmentação não é essencial para que o vírus funda à membrana de pilha do anfitrião mas é principalmente para a eficiência viral aumentada. Nos coronaviruses que afetam outras espécies, aumenta a parogenicidade, aumenta a fusão e faz o ajustador do vírus. Este local da segmentação do furin é ausente no vírus do SARS e em outros coronaviruses animais.

O receptor celular humano para o SARS e o SARS-CoV-2 é (queconverte a enzima 2) a proteína ACE2. ACE2 em outras espécies como o bastão em ferradura e o almíscar chineses igualmente cumprem esta função.

Como o estudo foi feito?

O estudo actual apontou investigar a actividade do receptor de ACE2 em 14 espécies de mamíferos. Estes foram escolhidos como sendo anfitriões naturais potenciais para o SARS-CoV-2, anfitriões intermediários para os SARS-CoV, animal de laboratório de uso geral, ou animais de animal de estimação domésticos.

Os investigador usaram um vírus pseudotyped do VIH, expressando os receptors ACE2 humanos. Este vírus foi introduzido às culturas celulares transfected com vector vazio ou plasmídeo, que expressaram um de quatro receptors: o ACE2 humano, ACE1, DDP4 para o vírus de MERS, ou APN para um outro coronavirus.

Resultados da fusão da membrana na formação dos syncytia. Isto foi testado igualmente em um ensaio, que procurasse a extensão da fusão da membrana resultando do emperramento da proteína de S ao receptor ACE2 humano.

Que os resultados mostraram?

O estudo mostrou que havia muitas enzimas do animal ACE2 que eram receptors potenciais para ambos os SARS-CoV-2 e seu mutante. A actividade a mais alta do receptor estava na enzima do ser humano e do reso ACE2, e o mais baixo na enzima do rato e do rato. Os outros dez tiveram a actividade intermediária. Quatro dos dez (canino, felino, pangolin, e coelho) tiveram o vírus limitado a mais do que a metade dos receptors.

Reso. Crédito de imagem: Jeannette Katzir/Shutterstock
Reso. Crédito de imagem: Jeannette Katzir/Shutterstock

Dois dias após ter misturado o vírus pseudotyped com as pilhas, os pesquisadores observaram que somente as pilhas que expressam ACE2 humano permitiram a entrada eficiente do vírus. Quando o receptor foi obstruído por um anticorpo, o SARS-CoV-2 não poderia incorporar a pilha, embora o outro coronavirus e o virus da gripe poderia.

No ensaio da imunoprecipitação, para testar para o emperramento do receptor, os ACE2 humanos, assim como os quatro receptors os mais eficientes da categoria intermediária, foram encontrados para associar significativamente e consistentemente com o S1 e as peças de RBD do vírus.

O ensaio da formação dos syncytia mostrou que somente as pilhas que expressam o receptor ACE2 humano formaram syncytia. Os resultados mostram que o receptor ACE2 humano é o ponto de entrada para o vírus SARS-CoV-2 na pilha humana.

Em seguida, um formulário do mutante do genoma viral foi produzido para eliminar o local da segmentação do furin (que faz o mais similar a um do bastão CoV, SL-CoV CZ45). Quando foram permitidos aos vírus pseudotyped com a proteína do mutante S contaminar as pilhas que expressam os receptors ACE2 humanos, a eficiência da infecção ficou o mesmos ou aumentou-os em tudo com exceção de três espécies animais. O ACE2 pangolin-derivado permitiu agora a entrada do vírus tão facilmente quanto o ACE2 humano.

A porcentagem do uso do receptor pelo vírus do SARS foi testada igualmente entre as 14 espécies. O uso o mais deficiente era pelo bastão e pelo rato ACE2 em menos do que um quinto da enzima humana. A respeito dos outro, permitiram a entrada viral na metade excedente da taxa do ACE2 humano, quando para o coelho e o pangolin, o ACE2 teve uma eficiência mais alta do que o ACE2 humano.

Por que os receptors algum ACE2 não permitem o emperramento do vírus?

Os pesquisadores compararam as seqüências da proteína ACE2, especialmente no que diz respeito a 23 ácidos aminados críticos que são estreitamente relacionados ao RBD do coronavirus novo. Não encontraram nenhuma diferença em qualquer momento entre o ser humano e o reso ACE2, quando havia três substituições originais nos ratos e nos ratos. Estes poderiam esclarecer a baixa eficiência dos últimos, sugerem, devido às mudanças estruturais resultantes que inibem a interacção apropriada da enzima com o receptor.

Como é o estudo importante?

Os pesquisadores dizem que seus resultados têm implicações importantes em termos de identificar o reservatório natural, a propagação do vírus através das beiras da espécie, sua transmissão dos seres humanos à modelagem do animal, e a animal do vírus. Sugerem, “é conseqüentemente razoável supr que SARS-CoV-2 poderia contaminar todos estes animais.”

O Pangolin CoV e um tipo do bastão CoV é provável poder usar o ser humano e o outro animal ACE2 para ganhar a entrada nas pilhas de anfitrião. Além disso, o vírus SARS-CoV-2 pode ligar ao animal múltiplo ACE2s mesmo se o local da segmentação do furin é suprimido. Assim, muitos destes animais selvagens podem ser anfitriões naturais ou anfitriões intermediários para o coronavirus novo e seu ancestral.

Uma caça do Pangolin para formigas. Crédito de imagem: 2630ben/Shutterstock
Uma caça do Pangolin para formigas. Crédito de imagem: 2630ben/Shutterstock

Os seres humanos podem igualmente provavelmente transmitir o vírus a seus cães de estimação e gatos, e mais eficientemente pet coelhos. Um cão de estimação de Hong Kong era positivo testado para um vírus com as somente 3 mudanças do nucleotide comparadas ao vírus isolado dos dois povos contaminados no mesmo agregado familiar. Devido à possibilidade teórica que os animais de estimação contaminados podem espalhar o vírus aos seres humanos saudáveis, os pesquisadores dizem, “fora de uma abundância de cuidado que seria o melhor quando se é contaminado para ter o ser humano e os animais de estimação quarantined, e os animais de estimação testados também.”

Os resultados igualmente têm a importância para cientistas que trabalha com modelos animais. Os modelos transgénicos do rato foram desenvolvidos durante a epidemia do SARS, mas estes podem ser curto running devido à gota na produção depois que se abrandou, e devido ao aumento da procura para estes modelos. Em lugar de, os pesquisadores sugerem, dado a eficiência elevada dos receptors do coelho ACE2 para ambos os SARS-CoV e SARS-CoV-2, “pode vale avaliando coelhos como um modelo animal útil para estudos mais adicionais.”

Observação importante

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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