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Expresión del receptor ACE2 por SARS-CoV-2 a través de diversas especies animales

Un nuevo parte publicó en el bioRxiv del servidor de la prueba preliminar denuncia en abril de 2020 que varias especies de animales se pueden infectar con facilidad relativa por el virus SARS-CoV-2 que es el agente causativo del pandémico actualmente que rabia COVID-19. Esto echa mucha luz en los ordenadores principal y las rutas de la transmisión naturales posibles de este virus.

El coronavirus nuevo 2019 ha causado la infección dispersa a través del mundo entero, comenzando de China. Ahora ha causado sobre 2,47 millones de casos y 170.000 muertes, el 20 de abril de 2020. Las medidas de control resultantes, así como la preocupación de la atención sanitaria con el pandémico, ha causado un descenso económico alarmante, también.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (azul) infectada con las partículas del virus SARS-COV-2 (rojas), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (azul) infectada con las partículas del virus SARS-COV-2 (rojas), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

¿De dónde el virus vino?

El virus, llamado la neumonía asiática Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sigue siendo un misterio en gran medida. Nadie está seguro de donde vino repentinamente. Algunos de los pacientes tempranos tenían eslabones con el mercado de los mariscos de Huanan y del animal salvaje en la ciudad de Wuhan, China, que llevó a la teoría que el virus era uno que era nativo a los animales salvajes pero saltó la barrera de especie detectando las características que permitieron que infectara y que replegara en seres humanos con éxito.

Ordenando estudios muestre que el genoma viral está estrechamente vinculado al de los SARS-CoV (que infectan a seres humanos), y los diversos coronaviruses del palo. La identidad más cercana está con el virus CoV RaTG13 del palo, en sobre el 96%, que indica que el virus actual vino probablemente de palos.

De hecho, los palos han sido el depósito natural para un grande muchos virus emergentes que se extendieron de los ordenadores principal animales al hombre, incluyendo los coronaviruses humanos anteriores que causaron el SARS y MERS en 2002 y 2012, respectivamente.

El reto es descubrir a través de qué ordenadores principal intermedios extendió el virus del palo final al ordenador principal humano, como es poco probable haber ocurrido en un único paso, viendo que las especies ocupan ambientes extensamente separados. Por lo menos otra especie debe haber servido permitir que el virus original detecte algunas mutaciones dominantes que perfeccionen la eficiencia de la transmisión zoonótica al ordenador principal humano, como intermedio o como ordenador principal que amplifica.

Los Pangolins eran probablemente los ordenadores principal intermedios; sin embargo, el grado de recubrimiento entre los coronaviruses del pangolin y el SARS-CoV-2 humano es menos del 93%, sugiriendo el anterior no es el progenitor directo del virus humano.

¿Por qué es la molécula ACE2 importante?

Para que un virus infecte a un ordenador principal, debe poder reconocer y atar a una molécula conveniente del receptor en la célula huesped. La presencia de tal receptor es también dominante a qué célula tiende el virus a infectar, los tejidos a los cuales se atrae, y el proceso de la enfermedad.

Para el virus SARS-CoV-2, la proteína de S es la principal proteína de la agregación que ata al receptor en la membrana de la célula huesped. Esto está partida en dos subunidades, S1 y S2, en la hendidura RRAR llamado sitio del furin.

La subunidad S1 ata al receptor durante el proceso de asiento de la célula y fija de la serie de acciones que hagan el receptor S2 accionar la fusión del membrana-virus de la célula. La proteína lleva un dominio receptor-obligatorio (RBD) dentro de sí mismo.

Esta hendidura no es esencial para que el virus funda a la membrana de la célula huesped sino está principal para la eficiencia viral aumentada. En los coronaviruses que afectan a otras especies, aumenta la patogenicidad, aumenta la fusión y hace al ajustador del virus. Este sitio de la hendidura del furin está ausente en el virus del SARS y otros coronaviruses animales.

El receptor celular humano para el SARS y el SARS-CoV-2 es el ACE2 (angiotensina-que convierte la proteína de la enzima 2). ACE2 en otras especies como el palo de herradura y la civeta chinos también satisfacen esta función.

¿Cómo el estudio fue hecho?

El estudio actual apuntó investigar la actividad del receptor de ACE2 en 14 especies de mamíferos. Éstos fueron elegidos como siendo u ordenadores principal naturales potenciales para el SARS-CoV-2, ordenadores principal intermedios para los SARS-CoV, animales de laboratorio de uso general, o animales de animal doméstico nacionales.

Los investigadores utilizaron un virus pseudotyped del VIH, expresando los receptores humanos ACE2. Este virus fue introducido a los cultivos celulares transfected con el vector vacío o los plásmidos, que expresaron uno de cuatro receptores: el ACE2 humano, ACE1, DDP4 para el virus de MERS, o APN para otro coronavirus.

Resultados de la fusión de la membrana en la formación de los sincitios. Esto también fue probada en un análisis, que buscó el fragmento de la fusión de la membrana resultando del atascamiento de la proteína de S al receptor humano ACE2.

¿Qué los resultados mostraron?

El estudio mostró que había muchas enzimas del animal ACE2 que eran receptores potenciales para ambos SARS-CoV-2 y su mutante. La actividad más alta del receptor estaba en la enzima del ser humano y del macaco de la India ACE2, y el más inferior de la enzima de la rata y del ratón. Los otros diez tenían actividad intermedia. Cuatro de los diez (canino, felino, pangolin, y conejo) tenían virus limitado más que la mitad de los receptores.

Macacos de la India. Haber de imagen: Jeannette Katzir/Shutterstock
Macacos de la India. Haber de imagen: Jeannette Katzir/Shutterstock

Dos días después de mezclar el virus pseudotyped con las células, los investigadores observaron que solamente las células que expresaban ACE2 humano permitieron el asiento eficiente del virus. Cuando el receptor fue cegado por un anticuerpo, el SARS-CoV-2 no podría incorporar la célula, aunque el otro coronavirus y el virus de gripe podría.

En análisis de la inmunoprecipitación, probar para el atascamiento del receptor, los ACE2 humanos, así como los cuatro receptores más eficientes de la categoría intermedia, fueron encontrados asociarse importante y constantemente al S1 y a las piezas de RBD del virus.

El análisis de la formación de los sincitios mostró que solamente las células que expresan el receptor humano ACE2 formaron los sincitios. Los resultados muestran que el receptor humano ACE2 es el punto de entrada para el virus SARS-CoV-2 en la célula humana.

Después, una forma del mutante del genoma viral fue producida para eliminar el sitio de la hendidura del furin (que lo hace más similar a uno del palo CoV, SL-CoV CZ45). Cuando los virus pseudotyped con la proteína del mutante S fueron permitidos infectar las células que expresaban los receptores humanos ACE2, la eficiencia de la infección tirante lo mismo o aumentó de todos sino tres especies animales. El ACE2 pangolin-derivado ahora permitió el asiento del virus tan fácilmente como el ACE2 humano.

El porcentaje del uso del receptor por el virus del SARS también fue probado entre las 14 especies. El uso más pobre estaba al lado del palo y de la rata ACE2 en menos que un quinto de la enzima humana. Respecto al otros, permitieron el asiento viral en la mitad excesiva del índice del ACE2 humano, mientras que para el conejo y el pangolin, el ACE2 tenía eficacia más alta que el ACE2 humano.

¿Por qué los receptores algún ACE2 no permiten el atascamiento del virus?

Los investigadores compararon las series de la proteína ACE2, especialmente con respecto a 23 aminoácidos críticos que están estrechamente vinculados al RBD del coronavirus nuevo. No encontraron ninguna diferencia en cualquier momento entre el ser humano y el macaco de la India ACE2, mientras que había tres substituciones únicas en ratas y ratones. Éstos podrían explicar el bajo rendimiento de estes último, sugieren, debido a los cambios estructurales resultantes que inhiben la acción recíproca apropiada de la enzima con el receptor.

¿Cómo es el estudio importante?

Los investigadores dicen que sus conclusión tienen implicaciones importantes en términos de determinar el depósito natural, la extensión del virus a través de las bandas de la especie, su transmisión de seres humanos al modelado del animal, y animal del virus. Sugieren, “es por lo tanto razonable asumir que SARS-CoV-2 podría infectar todos estos animales.”

El Pangolin CoV y un tipo del palo CoV es probable poder utilizar el ser humano y el otro animal ACE2 para ganar el asiento en las células huesped. Por otra parte, el virus SARS-CoV-2 puede atar al animal múltiple ACE2s incluso si se suprime el sitio de la hendidura del furin. Así, muchos de estos animales salvajes pueden ser ordenadores principal naturales u ordenadores principal intermedios para el coronavirus nuevo y su progenitor.

Una oscilación del Pangolin para las hormigas. Haber de imagen: 2630ben/Shutterstock
Una oscilación del Pangolin para las hormigas. Haber de imagen: 2630ben/Shutterstock

Los seres humanos pueden también transmitir probablemente el virus a sus perros caseros y gatos, y acariciar más eficientemente conejos. Un perro casero de Hong Kong era positivo probado para un virus con solamente 3 cambios del nucleótido comparados al virus aislado de la dos gente infectada en el mismo hogar. Debido a la posibilidad teórica que los animales domésticos infectados puedan extender el virus a los seres humanos sanos, los investigadores dicen, “fuera de una abundancia de cautela que sería el mejor cuando uno se infecta para tener el ser humano y animales domésticos quarantined, y los animales domésticos probados también.”

Los resultados también tienen importancia para los científicos que trabajan con los modelos animales. Los modelos transgénicos del ratón fueron desarrollados durante la epidemia del SARS, pero éstos pueden ser corto corriente debido a la caída en la producción después de que se desplomara, y debido a la demanda creciente para estos modelos. En lugar, los investigadores sugieren, dado la eficacia alta de los receptores del conejo ACE2 para ambos SARS-CoV y SARS-CoV-2, “puede valer el fijar de conejos como un modelo animal útil para otros estudios.”

Advertencia importante

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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