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As ajudas de CRISPR identificam a proteína nova potencial involvida na doença de Alzheimer

Os peritos na universidade do Tóquio identificaram uma proteína nova no caminho que aquele conduz à doença de Alzheimer. Os pesquisadores usaram “as tesouras moleculars” de CRISPR/Cas9 para procurarar pelos genes novos relativos à doença neurodegenerative.

As causas exactas da doença de Alzheimer permanecem desconhecidas, mas um dos focos apoiados os mais well- das teorias em uma proteína chamou o amyloid beta. A agregação, ou a aglutinação junto, e o depósito de duas proteínas, amyloid beta e tau, durante todo o cérebro de um paciente são uma assinatura da doença de Alzheimer.

CRISPR/Cas9 permite que os cientistas façam mudanças específicas ao ADN dentro das pilhas. Os pesquisadores usaram o sistema CRISPR/Cas9 para suprimir de genes individuais nas pilhas do rato que crescem em um prato e mediram então a quantidade de amyloid beta que as pilhas produziram.

Nós acreditamos que este é qualquer um tem usado a primeira vez esta técnica genética da selecção CRISPR/Cas9 para procurar mudanças na beta produção do amyloid.”

Yukiko Hori, co-primeiro autor no artigo de investigação publicado no jornal e no conferente de FASEB na universidade do Tóquio

Os pesquisadores testaram um total de 19.150 genes individuais para seu efeito em beta níveis do amyloid e ordenaram para fora tudo com exceção de um: cálcio e proteína integrin-obrigatória 1 (CIB1).

As pilhas sem os genes CIB1 funcionais produziram anormalmente níveis elevados de beta proteína do amyloid.

“Ninguém sabe porque o depósito do amyloid beta ocorre nos cérebros dos pacientes da doença de Alzheimer, mas nós pensamos que um ponto de partida do processo poderia ser CIB1,” disse o professor Taisuke Tomita, um perito na bioquímica patológica na universidade do Tóquio e no líder do laboratório de pesquisa que executou o estudo.

Em pilhas saudáveis, CIB1 não é envolvido directamente com o processamento do amyloid beta, mas as estadas CIB1 anexadas a uma proteína chamaram pilhas do interior do secretase da gama e na membrana de pilha. Nas pilhas sem CIB1, o secretase da gama passa mais tempo dentro da pilha e não se move para a membrana.

A beta proteína do Amyloid atravessa um processo multistep de aparamento antes que alcance seu formulário final. Sob circunstâncias saudáveis, o secretase da gama processa beta precursores do amyloid para produzir a beta proteína do amyloid final. Que processar a actividade ocorre em um compartimento interno dentro da pilha, a seguir dos movimentos do secretase da gama à membrana de superfície da pilha.

As experiências adicionais em pilhas do rato permitiram que os pesquisadores seguissem como CIB1 regula o secretase da gama. Em pilhas saudáveis, CIB1 não é envolvido directamente na actividade dos secretase da gama para processar o amyloid beta, mas CIB1 é anexado ao secretase da gama no compartimento interno e na membrana da superfície da pilha.

Nas pilhas sem CIB1, o secretase da gama permanece no compartimento interno dentro da pilha e não se move para a membrana de superfície. Mais tempo nesse compartimento interno permite que o secretase da gama produza mais beta proteínas do amyloid.

“Nossos resultados mostram que isso regular o lugar de CIB1 e de secretase da gama poderia ser um alvo novo para a terapia da doença de Alzhemier,” disse Hori.

Convencido por suas experiências celulares, a equipa de investigação de Tomita decidiu então procurarar directamente por mudanças na quantidade de CIB1 nos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer. Os dados que pacientes examinaram vêm de um projecto a longo prazo baseado nos E.U., os pedidos religiosos estudam e memória e projecto do envelhecimento (ROSMAP). O projecto segue a saúde dos voluntários que são tudo líderes religiosos profissionais (freiras, padres, irmãos) e concordam doar seus órgãos para a pesquisa após sua morte.

Os povos diagnosticados com doença de Alzheimer da fase inicial tiveram níveis inferiores de CIB1 em seus cérebros do que povos saudáveis. Paradoxal, os povos diagnosticados com doença de Alzheimer da tarde-fase tiveram níveis alto-do que-saudáveis de CIB1.

“Nós não podemos dizer com certeza porque CIB1 é aumentado na doença de Alzheimer da tarde-fase. O que é importante está aquele em ambos as fases adiantadas e atrasadas da doença de Alzheimer, algo é anormal sobre o regulamento de CIB1,” disse Tomita.

Os projectos de investigação futuros descobrirão mais detalhes sobre o papel de CIB1 nos processos celulares que conduzem aos níveis insalubres de amyloid beta e de doença de Alzheimer. Os pesquisadores igualmente planeiam usar sua técnica da selecção CRISPR/Cas9 para procurarar pelos genes novos que afectam a outra proteína principal da doença de Alzheimer, tau.

Source:
Journal reference:

Chiu, Y.W., et al. (2020) Identification of calcium and integrin‐binding protein 1 as a novel regulator of production of amyloid β peptide using CRISPR/Cas9‐based screening system. FASEB Journal. doi.org/10.1096/fj.201902966RR.