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Les chercheurs découvrent comment les cellules cancéreuses mettent leurs manteaux d'invisibilité

Les médicaments d'immunothérapie qui visent un ligand programmé appelé 1 (PD-L1) de la mort de protéine sur la surface des cellules cancéreuses sont rapidement devenus un soutien principal pour traiter beaucoup de types de cancer, souvent avec des résultats spectaculaires. Mais exact comment les cellules cancéreuses s'allument cette protéine n'a pas été complet comprise. La recherche neuve par les scientifiques du sud-ouest de centre médical d'UT, aujourd'hui en ligne publié dans le cancer de nature, présente les pièces principales de ce mécanisme. Les découvertes pourraient offrir les objectifs neufs qui peuvent davantage améliorer à quel point le travail actuel d'immunothérapies du cancer.

Presque il y a une décennie, Food and Drug Administration a reconnu le premier médicament dans une classe neuve des inhibiteurs appelés de point de reprise de pharmaceutiques. Ces médicaments renversent un mécanisme de dissimulation qui utilisation de beaucoup de cellules de types de cancer d'éviter d'être découverte par le système immunitaire, laissant cancer-combattant des cellules immunitaires les cellules de T appelées pour attaquer des tumeurs. Bloquant l'interaction entre une de ces protéines de dissimulation, PD-L1, et son récepteur sur les surfaces à cellule T forme la base de plusieurs pharmaceutiques actuel sur le marché, y compris le nivolumab, le pembrolizumab, et l'atezolizumab.

Bien que ces médicaments aient effectué des progrès dans plusieurs types de cancer, le cancer de poumon notamment non-petit de cellules (NSCLC) - la principale cause des morts cancer-associées mondiales - comment les overexpress PD-L1 de cellules cancéreuses se protéger de la crise de système immunitaire a été un mystère.

Pour aider à répondre que la question, le Kathryn A.O'Donnell, le Ph.D., un professeur agrégé de biologie moléculaire à UT du sud-ouest, et ses collègues ont commencé par regarder grand quels gènes pourraient servir de régulateurs à fabriquer PD-L1 dans NSCLC. Utilisant CRISPR, qui agit en tant que ciseaux moléculaires pour retirer les gènes spécifiques, les chercheurs ont individuellement retiré 19.000 gènes dans une lignée cellulaire humaine de NSCLC. Puis, ils avaient l'habitude un anticorps PD-L1 fluorescent pour voir quelles cellules ont eu plus ou moins de PD-L1. Ceci a permis à eux de recenser les gènes qui encouragent normalement la production PD-L1, ou les régulateurs positifs, et ceux qui entravent la production PD-L1, ou les régulateurs négatifs.

Étonnant, ils ont constaté qu'un inhibiteur efficace pour la fabrication de PD-L1 est un gène UROD appelé, qui joue une fonction clé en produisant le heme. Ce produit chimique fer-contenant est pivotalement pour l'oxygène transportant en hématies, mais est également grand nécessaire dans d'autres cellules pour mettre à jour le reste normal, ou homéostasie. Pour confirmer ces découvertes, les chercheurs avaient l'habitude d'autres méthodes pour enlever le heme en cellules de NSCLC, qui ont également déclenché les cellules cancéreuses de poumon pour effectuer plus de protéine PD-L1. Quand des tumeurs dans lesquelles UROD a été épuisé ont été implantées dans les souris saines, elles se sont développées sensiblement plus rapides que ceux chez les souris manquant des systèmes immunitaires fonctionnants. Ces découvertes proposent que par la production PD-L1 de commande, ce gène accélère le cancer en supprimant l'immunité antitumorale, O'Donnell dit.

D'autres expériences ont montré cela entravant la production de heme tournée sur une voie appelée la réponse au stress intégrée (ISR) que les cellules emploient grand pour traiter de diverses conditions de tension telles qu'à faible teneur en oxygène, des toxines, ou famine nutritive. Dans ces conditions, les cellules de NSCLC ont utilisé un mécanisme spécialisé, se fondant sur une protéine connue sous le nom d'eIF5B, pour augmenter la production PD-L1. Juste les cellules stimulantes avec cette protéine unique pourraient indiquer PD-L1 la production, les chercheurs trouvés, même sans déplacer la synthèse de heme.

En examinant une base de données des gènes qui sont sur- ou sous-produit dans cancers variés, O'Donnell et son équipe ont constaté que le gène codant eIF5B est fréquemment surproduit dans des cancers de poumon, et que cette surproduction dans des malades du cancer de poumon était une borne pour le pronostic faible. « Les médicaments neufs se développants qui visent particulièrement cette protéine, ou d'autres protéines impliquées en effectuant PD-L1, pourraient aider à améliorer la réussite des médicaments d'immunothérapie actuel en service, » dit O'Donnell, aussi un membre du centre de lutte contre le cancer du sud-ouest d'UT Harold C. Simmons Comprehensive.

Vérifier la relation entre les réponses au stress et l'évasion immunisée dans le cancer sera une priorité importante pour les travaux futurs. »

Shruthy Suresh, Ph.D., ancien chercheur d'étudiant de troisième cycle et premier auteur de cette étude