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I ricercatori scoprono come le cellule tumorali indossano i loro mantelli di invisibilità

Le droghe di immunoterapia che mirano ad una proteina chiamata legante programmato 1 (PD-L1) di morte sulla superficie delle cellule tumorali si sono trasformate in rapidamente in un sostegno per trattare molti moduli di cancro, spesso con i risultati drammatici. Ma come le cellule tumorali accendono questa proteina completamente non è stata capita esattamente. La nuova ricerca dagli scienziati sudoccidentali del centro medico di UT, pubblicati oggi online nel Cancro della natura, presenta i pezzi chiave di questo meccanismo. I risultati potrebbero offrire i nuovi obiettivi che possono più ulteriormente migliorare come l'attività in corso di immunoterapie del cancro.

Quasi una decade fa, Food and Drug Administration ha approvato la prima droga in una nuova classe di prodotti farmaceutici chiamati inibitori del controllo. Queste droghe invertono un meccanismo mascherante che molti tipi di usi delle cellule tumorali evitare essere scoperta dal sistema immunitario, concedendo aCancro-combattimento le celle immuni chiamate celle di T ai tumori di attacco. Bloccando l'interazione fra una di queste proteine mascherare, PD-L1 ed il suo ricevitore sulle superfici a cellula T costituisce corrente la base di parecchi prodotti farmaceutici sul servizio, compreso nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab.

Sebbene queste droghe abbiano fatto il progresso in parecchi tipi di cancri, cancro polmonare considerevolmente non piccolo delle cellule (NSCLC) - la causa principale delle morti Cancro-associate mondiali - come i overexpress PD-L1 delle cellule tumorali proteggersi dall'attacco del sistema immunitario è stato un mistero.

per contribuire a rispondere a che la domanda, Kathryn A.O'Donnell, il Ph.D., un professore associato di biologia molecolare a UT sudoccidentale ed i suoi colleghi hanno cominciato esaminando largamente quali geni potrebbero servire da regolatori per la fabbricazione del PD-L1 in NSCLC. Facendo uso di CRISPR, che funge da forbici molecolari per eliminare i geni specifici, i ricercatori hanno eliminato determinato 19.000 geni in una linea cellulare umana di NSCLC. Poi, hanno usato un anticorpo fluorescente PD-L1 per vedere quali celle hanno avute più o meno PD-L1. Ciò li ha permessi di identificare i geni che incoraggiano normalmente la produzione PD-L1, o regolatori positivi e quelli che ostacolano la produzione PD-L1, o regolatori negativi.

Sorprendente, hanno trovato che un inibitore potente per la lavorazione di PD-L1 è un gene chiamato UROD, che svolge un ruolo chiave nella produzione del heme. Questo prodotto chimico ferro-contenente è chiave per ossigeno di trasporto in globuli rossi, ma è necessario egualmente largamente in altre celle per il mantenimento del bilanciamento normale, o nell'omeostasi. Per confermare questi risultati, i ricercatori hanno usato altri metodi per eliminare il heme in celle di NSCLC, che egualmente hanno avviato le cellule tumorali del polmone per fare più proteina PD-L1. Quando i tumori in cui UROD è stato vuotato sono stati impiantati nei mouse sani, si sono sviluppati significativamente più veloci di quelli in mouse che mancano dei sistemi immunitari funzionanti. Questi risultati suggeriscono che da produzione d'attivazione PD-L1, questo gene acceleri il cancro sopprimendo l'immunità antitumorale, O'Donnell dice.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato quello che ostacola la produzione del heme girata su una via chiamata la risposta integrata di sforzo (ISR) che le celle usano largamente per occuparsi di diversi termini di sforzo quali ossigeno basso, le tossine, o l'inedia nutriente. In queste circostanze, le celle di NSCLC hanno usato un meccanismo specializzato, contante su una proteina conosciuta come eIF5B, per aumentare la produzione PD-L1. Appena le celle di stimolazione con questa singola proteina potrebbero risultare PD-L1 produzione, i ricercatori trovati, anche senza manomettere la sintesi del heme.

Esaminando un database dei geni che sono sovra- o underproduced in vari cancri, O'Donnell ed il suo gruppo hanno trovato che il gene che codifica eIF5B overproduced frequentemente nei cancri polmonari e che questa sovrapproduzione nei malati di cancro del polmone era un indicatore per la prognosi difficile. “Le droghe nuove di sviluppo che specificamente mirano a questa proteina, o ad altre proteine in questione nella fabbricazione del PD-L1, potrebbero contribuire a migliorare corrente il successo delle droghe di immunoterapia in uso,„ dice O'Donnell, anche un membro del centro sudoccidentale del Cancro di UT Harold C. Simmons Comprehensive.

Lo studio della relazione fra le risposte di sforzo e l'evasione immune nel cancro sarà una priorità importante per lavori futuri.„

Shruthy Suresh, Ph.D., ex ricercatore del dottorando e primo autore di questo studio