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Os pesquisadores descobrem como as células cancerosas don seus casacos da invisibilidade

As drogas da imunoterapia que visam uma proteína chamada a ligante programada 1 da morte (PD-L1) na superfície das células cancerosas transformaram-se rapidamente um essencial para tratar muitos formulários do cancro, frequentemente com os resultados dramáticos. Mas como as células cancerosas giram sobre esta proteína não foi compreendida exactamente completamente. A pesquisa nova pelos cientistas do sudoeste do centro médico de UT, publicados hoje em linha no cancro da natureza, apresenta as partes chaves deste mecanismo. Os resultados poderiam oferecer os alvos novos que podem mais melhorar como as imunoterapias actuais boas do cancro trabalham.

Quase uma década há, Food and Drug Administration aprovou a primeira droga em uma classe nova de fármacos chamados inibidores do ponto de verificação. Estas drogas invertem um mecanismo cloaking que muitos tipos de uso das células cancerosas evitar ser descoberta pelo sistema imunitário, reservando cancro-lutando as pilhas imunes chamadas pilhas de T aos tumores do ataque. Obstruindo a interacção entre uma destas proteínas cloaking, PD-L1, e seu receptor no t cell surgem formulários a base de diversos fármacos actualmente no mercado, incluindo o nivolumab, o pembrolizumab, e o atezolizumab.

Embora estas drogas fizessem o progresso em diversos tipos de cancro, o câncer pulmonar notàvel não-pequeno da pilha (NSCLC) - a causa principal das mortes cancro-associadas mundiais - como os overexpress PD-L1 das células cancerosas se proteger do ataque do sistema imunitário foram um mistério.

Para ajudar a responder a que a pergunta, Kathryn A.O'Donnell, o Ph.D., um professor adjunto da biologia molecular em UT do sudoeste, e seus colegas começaram olhando amplamente em que genes puderam servir como reguladores para fabricar PD-L1 em NSCLC. Usando CRISPR, que actua como tesouras moleculars para remover os genes específicos, os pesquisadores removeram individualmente 19.000 genes em uma linha celular humana de NSCLC. Então, usaram um anticorpo PD-L1 fluorescente para ver que pilhas tiveram mais ou menos PD-L1. Isto permitiu que identificassem os genes que incentivam normalmente a produção PD-L1, ou reguladores positivos, e aqueles que entravam a produção PD-L1, ou reguladores negativos.

Surpreendentemente, encontraram que um inibidor poderoso para a fabricação de PD-L1 é um gene chamado UROD, que joga um papel chave em produzir o heme. Este produto químico decontenção é giratório para o oxigênio levando em glóbulos vermelhos, mas é igualmente amplamente necessário em outras pilhas para manter o balanço normal, ou em homeostase. Para confirmar estes resultados, os pesquisadores usaram outros métodos para remover o heme nas pilhas de NSCLC, que igualmente provocaram as células cancerosas do pulmão para fazer mais proteína PD-L1. Quando os tumores em que UROD foi esgotado foram implantados em ratos saudáveis, cresceram significativamente mais rápidos do que aqueles nos ratos que faltam sistemas imunitários de trabalho. Estes resultados sugerem que pela produção PD-L1 de activação, este gene acelere o cancro suprimindo a imunidade antitumorosa, O'Donnell diz.

Umas experiências mais adicionais mostraram aquela que impede da produção do heme girada em um caminho chamado a resposta integrada do esforço (ISR) que as pilhas se usam amplamente para tratar as condições diversas do esforço tais como o baixo oxigênio, as toxinas, ou a inanição nutriente. Sob estas condições, as pilhas de NSCLC usaram um mecanismo especializado, confiando em uma proteína conhecida como eIF5B, para aumentar a produção PD-L1. Apenas as pilhas de estimulação com esta única proteína podiam girar acima PD-L1 da produção, pesquisadores encontrados, mesmo sem alterar a síntese do heme.

Examinando uma base de dados dos genes que seja sobre ou underproduced em vários cancros, O'Donnell e sua equipe encontraram que o gene que codifica eIF5B overproduced freqüentemente em câncers pulmonares, e que esta superproduçao em pacientes que sofre de cancro do pulmão era um marcador para o prognóstico deficiente. “As drogas novas tornando-se que visam especificamente esta proteína, ou outras proteínas envolvidas em fazer PD-L1, poderiam ajudar a melhorar o sucesso das drogas da imunoterapia atualmentes em uso,” diz O'Donnell, também um membro do centro do sudoeste do cancro de UT Harold C. Simmons Detalhado.

Investigar o relacionamento entre respostas do esforço e a evasão imune no cancro será uma prioridade importante para o trabalho futuro.”

Shruthy Suresh, Ph.D., pesquisador anterior do aluno diplomado e primeiro autor deste estudo