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Los investigadores destapan cómo las células cancerosas ponen sus capas de la invisibilidad

Las drogas de la inmunoterapia que apuntan una proteína llamada el ligand programado 1 (PD-L1) de la muerte en la superficie de células cancerosas se han convertido en rápidamente un apoyo principal para tratar muchas formas del cáncer, a menudo con resultados dramáticos. Pero cómo las células cancerosas se giran esta proteína no era entendida exactamente totalmente. La nueva investigación de los científicos al sudoeste del centro médico de UT, publicados hoy en línea en cáncer de la naturaleza, presenta los pedazos dominantes de este mecanismo. Las conclusión podrían ofrecer los nuevos objetivos que pueden perfeccionar más lejos como de bien el trabajo actual de las inmunoterapias del cáncer.

Casi hace una década, Food and Drug Administration aprobó la primera droga en una nueva clase de los productos farmacéuticos llamados los inhibidores del punto de verificación. Estas drogas invierten un mecanismo que disimula que muchos tipos de uso de las células cancerosas de evitar ser descubierta por el sistema inmune, permitiendo cáncer-luchando las células inmunes llamadas las células de T a los tumores del ataque. Cegando la acción recíproca entre una de estas proteínas que disimulan, PD-L1, y su receptor en linfocito T alisa las formas la base de varios productos farmacéuticos actualmente en el mercado, incluyendo nivolumab, pembrolizumab, y atezolizumab.

Aunque estas drogas hayan hecho progreso en varios tipos de cáncer, el cáncer de pulmón notablemente no-pequeño de la célula (NSCLC) - la causa de cabeza de las muertes cáncer-asociadas mundiales - cómo los overexpress PD-L1 de las células cancerosas blindarse de ataque del sistema inmune han sido un misterio.

Para ayudar a contestar a que la pregunta, Kathryn A.O'Donnell, el Ph.D., un profesor adjunto de la biología molecular en UT al sudoeste, y sus colegas comenzaron mirando ampliamente qué genes pudieron servir como reguladores para fabricar PD-L1 en NSCLC. Usando CRISPR, que actúa como tijeras moleculares para quitar genes específicos, los investigadores quitaron individualmente 19.000 genes en una variedad de células humana de NSCLC. Entonces, utilizaron un anticuerpo fluorescente PD-L1 para ver qué células tenían más o menos PD-L1. Esto permitió que ellos determinaran los genes que animan normalmente la producción PD-L1, o los reguladores positivos, y la que bloquean la producción PD-L1, o los reguladores negativos.

Asombrosamente, encontraron que un inhibidor potente para la manufactura de PD-L1 es un gen llamado UROD, que desempeña un papel dominante en producir heme. Esta substancia química hierro-que contiene es giratoria para el oxígeno que lleva en glóbulos rojos, pero es también ampliamente necesaria en otras células para mantener el equilibrio normal, u homeostasis. Para confirmar estas conclusión, los investigadores utilizaron otros métodos para quitar heme en las células de NSCLC, que también accionaron a las células cancerosas del pulmón para hacer más proteína PD-L1. Cuando los tumores en los cuales UROD fue agotado fueron implantados en ratones sanos, crecieron importante más rápidos que ésos en los ratones que faltaban sistemas inmunes de trabajo. Estas conclusión sugieren que por la producción que activa PD-L1, este gen acelere el cáncer suprimiendo inmunidad antitumores, O'Donnell dice.

Otros experimentos mostraron eso que obstaculizaba la producción del heme girada en un camino llamado la reacción integrada de la tensión (ISR) de que las células utilizan ampliamente para ocupar de condiciones diversas de la tensión tales como con poco oxígeno, las toxinas, o hambre nutritiva. Bajo estas condiciones, las células de NSCLC utilizaron un mecanismo especializado, confiando en una proteína conocida como eIF5B, para aumentar la producción PD-L1. Apenas las células estimulantes con esta única proteína podían girar encima PD-L1 de la producción, los investigadores encontrados, incluso sin tratar de forzar con síntesis del heme.

Examinando una base de datos de los genes sobre los cuales esté o producido deficientemente en diversos cánceres, O'Donnell y sus personas encontraron que el gen que codifica eIF5B está sobreproducido con frecuencia en cánceres de pulmón, y que esta superproducción en enfermos de cáncer del pulmón era un marcador para el pronóstico pobre. Las “nuevas drogas que se convertían que apuntan específicamente esta proteína, u otras proteínas implicadas en la fabricación de PD-L1, podrían ayudar a perfeccionar el éxito de las drogas de la inmunoterapia actualmente funcionando,” dice a O'Donnell, también pieza de centro al sudoeste del cáncer de UT Harold C. Simmons Comprehensive.

La investigación del lazo entre las reacciones de la tensión y la evasión inmune en cáncer será una prioridad importante para el trabajo futuro.”

Shruthy Suresh, Ph.D., investigador anterior del estudiante de tercer ciclo y primer autor de este estudio