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O estudo identifica uma estratégia nova prometedora para a malária de combate

Os pesquisadores descobriram uma estratégia nova prometedora para a malária de combate, um parasita mosquito-carregado que reivindicasse vidas quase de uma metade-milhão todos os anos.

Para um estudo relatado na natureza do jornal, os pesquisadores seleccionaram amostras de sangue das crianças que tiveram a resistência imune natural à infecção severa da malária. O estudo identificou um anticorpo a uma proteína particular da malária, chamada PfGARP, que parece proteger crianças resistentes da doença severa. Os testes de laboratório mostraram que os anticorpos a PfGARP parecem activar um malárico se destroem o mecanismo, causando as pilhas do parasita que vivem dentro dos glóbulos vermelhos humanos para se submeter a um formulário da morte celular programada.

A equipe é esperançosa que os indivíduos de vacinação com o PfGARP para gerar anti-PfGARP anticorpos, ou os anti-PfGARP anticorpos directamente de infusão, os protegeriam contra a malária severa. A equipe desenvolveu versões preliminares daquelas vacinas, e o teste em primatas nonhuman mostrou a promessa, o relatório dos pesquisadores.

Nós demonstramos em dois estudos independentes em primatas nonhuman que a vacinação com PfGARP protege contra um parasita de malária letal. O que é emocionante é que esta é uma estratégia da vacinação que ataque a malária em uma maneira que tem sido atacada nunca antes -- um em que o parasita se torna cúmplice em sua própria cessão. Nós somos esperançosos que esta vacina, talvez combinado com outros antígenos maláricos, traduzirá em uma estratégia que possa ajudar a impedir a malária severa nos povos.”

O Dr. Jonathan Kurtis, estuda o autor superior, o professor na Faculdade de Medicina de Warren Alpert de Brown University e o director do laboratório do centro para a pesquisa internacional da saúde em Rhode - hospital da ilha

O teste de uma vacina humana é anos prováveis ausentes, os pesquisadores dizem, e não há nenhuma maneira de estar certo que trabalhará. Mas a equipe é esperançosa que a aproximação recolhida este estudo, que procura os factores que contribuem à resistência de doença natural, provará eficaz onde outras aproximações não têm.

Pesquisa por anticorpos

Os resultados descritos neste papel novo eram quase 20 anos na factura, começar com a pesquisa epidemiológica conduzida por Michal fritou e Patrick Duffy dos institutos de saúde nacionais. Começando por volta de 2001, começaram a recrutar coortes das crianças em Tanzânia. Os cabritos foram registrados no nascimento e seguidos por anos para ver quem entre ele desenvolveu uma resposta imune adquirida à malária.

“Havia uma tonelada de trabalho epidemiológico duro que entrasse simplesmente em identificar que cabritos eram resistentes e quais não eram,” Kurtis dissesse. “Somente depois que nós soubemos que seus níveis de resistência poderiam nós usamos esta informação para identificar os alvos do parasita que foram reconhecidos pelos anticorpos feitos somente pelos cabritos resistentes mas não pelos cabritos suscetíveis.”

Para isto a pesquisa a mais atrasada, a equipe seleccionou 12 crianças resistentes e 14 suscetíveis da coorte tanzaniana. Os pesquisadores olharam as amostras de sangue tomadas das crianças em torno da idade dois, quando a imunidade naturalmente adquirida parece se tornar. Usando um método sofisticado para introduzir um por um proteínas da malária a cada amostra de sangue, os pesquisadores poderiam procurar todos os anticorpos a uma proteína particular que estasse presente nas amostras resistentes e não nas amostras suscetíveis. Esse trabalho identificou PfGARP como um factor potencial na resistência conferindo.

Identificando PfGARP, pesquisadores examinados então se as respostas do anticorpo a PfGARP estiveram associadas com a resistência em uma amostra maior de 246 crianças. Encontraram que as crianças sem anti-PfGARP anticorpos estavam em um risco 2,5 vezes mais alto de malária severa comparado àqueles que tiveram o anticorpo.

Da “interruptor matança”

O passo seguinte estava tentando compreender como os anti-PfGARP anticorpos afectam o parasita. Uma série de experiências do laboratório mostrou que a proteína de PfGARP está produzida pelas pilhas maláricos do trophozoite, que vivo e alimentação fora dos nutrientes dentro dos glóbulos vermelhos. A proteína é transportada então à membrana exterior do glóbulo vermelho, onde faz a pilha do parasita vulnerável ao anticorpo.

“É um interruptor da matança,” Kurtis disse. “Quando o anticorpo liga à proteína, envia um sinal que diga o trophozoite para murchar acima e morrer. Quando nós introduzimos o anticorpo às amostras em pratos de petri, nós terminamos acima com os parasita inoperantes de 98% ou de 99%.”

A actividade da proteína implora a pergunta de porque um organismo evoluiria tal mecanismo se destruir. Kurtis pensa que pôde ter evoluído como meio de detectar quando o anfitrião do parasita está na aflição.

“Não está necessariamente no melhor interesse de um parasita matar seu anfitrião,” Kurtis disse. “Mantendo o anfitrião meios contaminados mas vivos mais possibilidades para que o parasita reproduza. Assim o que este pôde ser é meios de detectar um anfitrião na aflição e então de reduzir a carga do parasita em conformidade.”

Os anti-PfGARP desvios de avião do anticorpo que evoluíram o sistema e as voltas ele contra o parasita.

Mostrando que os anticorpos de PfGARP matam o parasita, os pesquisadores desenvolveram dois tipos de vacinas de PfGARP. Ambos os aqueles foram mostrados para ser protectores nos primatas nonhuman expor a um formulário humano da malária.

Uma estratégia nova

Os esforços precedentes para desenvolver vacinas contra a malária encontraram-se com sucesso limitado. Mas os pesquisadores envolvidos neste o trabalho o mais atrasado dizem há uma razão acreditar que esta estratégia nova pode suceder onde outro falhou. Isso é porque ataca o parasita em um ponto diferente no ciclo da infecção de outras vacinas.

Quando as mordidas de mosquito contaminadas alguém, ele injectarem rosca-como as pilhas chamadas os sporozoites, que viajam através da circulação sanguínea ao fígado. Lá, o parasita morphs em um tipo diferente de merozoites chamados pilha que retiram o fígado em grandes quantidades para contaminar glóbulos vermelhos. Uma vez que invadiram glóbulos vermelhos, os parasita morph outra vez nos trophozoites, que alimentam fora dos nutrientes dentro da pilha antes que estourem para fora para começar outra vez o ciclo.

Uma vacina existente que vise a primeira fase -- apontar impedir a infecção do fígado -- teve sucesso limitado. Isso é em parte, Kurtis diz, porque o indicador do tempo a intervir é tão pequeno.

“Toma cinco minutos para que o parasita vá do mosquito ao fígado,” disse. “Porque é tão rápido, a quantidade de anticorpo necessário para pará-lo é enorme. E se apenas um sporozoite obtem dentro, o you've ficou a malária.”

Esta vacina nova visa a fase do trophozoite, que dura até um dia, Kurtis diz. Os pesquisadores são esperançosos que o indicador mais longo para a intervenção reduzirá a quantidade de anticorpo necessário para matar o parasita, e fazem desse modo para uma vacina mais eficaz.

“Isto dá-nos 24 horas ao contrário de 5 minutos para intervir,” Kurtis disse. “Durante esse tempo, o parasita expressa PfGARP -- um interruptor da matança. Nós projectamos uma vacina que o activasse.”

Os pesquisadores planeiam continuar a testar versões diferentes da vacina nos modelos animais e começar finalmente nos próximos anos experimentações humanas.

“Este era um esforço incrível da equipe que envolve peritos da doença infecciosa, patologistas, epidemiologistas, geneticista e biólogos moleculars,” Kurtis disse. “Tomou realmente todos estes povos para fazer este possível, e nós somos esperançosos que o resultado final será uma vacina que possa salvar vidas.”

Source:
Journal reference:

Raj, D.K., et al. (2020) Anti-PfGARP activates programmed cell death of parasites and reduces severe malaria. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2220-1.