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La découverte de protéine de la pointe SARS-CoV-2 a pu préparer le terrain pour le vaccin COVID-19

Les chercheurs à l'Institut de Technologie indien, Guwahati, ont effectué une découverte importante au sujet d'une protéine virale de fusion trouvée sur la surface du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère qui pourrait aider des chercheurs à développer un vaccin.

Leur qu'une mutation dans le site du clivage de la protéine perturbe grippement de constatation aux cellules hôte pourrait être employé pour développer une version atténuée du virus.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (vert) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (pourprées), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie et couleur-améliorée à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Entrée de coronavirus aux cellules hôte

Le coronavirus présente des cellules hôte par l'intermédiaire du grippement de récepteur et du clivage protéolytique de la protéine virale de pointe dans les sous-unités, que les aides il détonateur avec la membrane cellulaire et déchargent son génome dans le cytoplasme.

La cathepsine B de protéases, la plasmine, la trypsine, l'élastase, et la protéase de transmembrane/sérine ont été précédemment expliquées pour fendre la protéine en tant qu'élément du procédé viral de pièce d'assemblage. Cette activation de la protéine de pointe permet à des glycoprotéines sur l'enveloppe virale de protéger par fusible aux cellules hôte et d'activer l'entrée de virus.  

L'ectodomain de la protéine de pointe se compose de la sous-unité S1, qui est impliquée dans le grippement et la sous-unité S2 de récepteur, qui met à jour la fusion.

Les chercheurs savent déjà que dans le cas de Radars à ouverture synthétique-CoV, les motifs de séquence se trouvant entre le S1 et les S2 déterminent les sites que les protéases de cellule hôte grippent à et fendent.

Qu'a l'étude actuelle impliquée ?

Maintenant, Sachin Kumar et collègues ont expliqué le grippement de la plasmine, du furin, et de la cathepsine B de protéases de cellule hôte à la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

Ils ont également analysé le rôle que certains résidus d'acide aminé jouent dans l'interaction obligatoire en introduisant des mutations uniques au site du clivage de la protéine.

Une version de prétirage du papier peut être consultée au bioRxiv, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Les résultats d'étude ont proposé l'inclusion de quatre acides aminés polybasiques complémentaires S1/S2 à la limite, cette remarque à un rôle de furin comme activateur protéolytique d'hôte de la protéine de pointe.

L'analyse moléculaire d'arrimage (qui détermine l'interaction entre deux molécules) des protéases de cellule hôte a constaté qu'elles grippent à la protéine en formant des ponts et des liaisons hydrogènes en sel. Pour vérifier le rôle que ces résidus d'acide aminé complémentaires jouent dans l'interaction, l'acide aminé fondamental a été séquentiellement subi une mutation à l'alanine.

« De plus, nous avons analysé le rendement obligatoire de chacun des mutants avec de la protéase respective d'hôte, » écrit Kumar et collègues.

Compréhension du rôle de différents résidus

D'abord, l'équipe a déterminé tous les résidus impliqués dans le grippement de la plasmine, du furin, et de la cathepsine B à la protéine de pointe de type sauvage.

L'étude d'arrimage a indiqué des informations importantes sur l'interaction entre la cathepsine B et le site de clivage protéolytique.

L'interaction a été perturbée quand un résidu unique était muté au site du clivage de la protéine. Tous les modèles de mutant ont eu moins ponts et liaisons hydrogènes en sel, proposant de ce fait un plus faible grippement.

En particulier, la « mutation de P682A dans la protéine sauvage du type S [pointe] a comme conséquence le meilleur modèle de mutant qui bloque le site à enzymes actives pour les protéases cellulaires, dû à un nombre minimal de formation de pont et de liaison hydrogène en sel, » écrit l'équipe.

En outre, « la conclusion a proposé que le motif acide aminé de PRRARS dans la protéine du type S soient responsable de son grippement correcte avec le furin, cathepsine et les protéases d'hôte de plasmine et la mutation de ces résidus nuisent son interaction. »

Les auteurs disent que le clivage de l'arginine est utilisé généralement pour activer un certain nombre de protéines, y compris des hormones et des facteurs de croissance.

Ils ajoutent que les études d'arrimage proposent que les modifications apportées à ces sites particuliers affaiblissent la liaison des protéases de cellule hôte à la protéine de pointe.

Études de mise au point de vaccin

« La participation de ces acides aminés essentiels situés à la limite des sous-unités S1 et S2 dans l'étape de traitement protéolytique fournira une opportunité unique de développer une tension pathogène inférieure de SARS-CoV-2, qui peut davantage être employé pour des études de mise au point de vaccin, » a dit Kumar et collègues.

« Considérant le fait prouvé par cette in silico analyse que les substitutions de l'acide aminé uniques peuvent aider à effectuer une forme atténuée du virus, davantage de travail in vitro est nécessaire pour valider le fait, » ils proposent.

Kumar et l'équipe précisent également que l'utilisation des inhibiteurs de la protéase peut représenter une approche neuve à arrêter l'écart cellulaire de SARS-CoV-2 et à développer un antiviral.

Avis important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:

Kumar S, et al. Insight towards the effect of the multibasic cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein on cellular proteases. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.25.061507

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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