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La scoperta della proteina della punta SARS-CoV-2 ha potuto aprire la strada per il vaccino COVID-19

I ricercatori all'istituto di tecnologia indiano, Guwahati, hanno fatto una scoperta importante circa una proteina virale di fusione trovata sulla superficie del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo che potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare un vaccino.

La loro che una mutazione nel sito della fenditura della proteina interrompe associazione d'individuazione alle cellule ospiti potrebbe essere usata per sviluppare una versione attenuata del virus.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (porpora), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (porpora), isolate da un campione paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Entrata di Coronavirus alle cellule ospiti

Coronavirus registra le cellule ospiti via l'associazione del ricevitore e la fenditura proteolitica della proteina virale della punta negli sottounità, che le guide fusibile con la membrana cellulare e scaricano il suo genoma nel citoplasma.

La catepsina B delle proteasi, la plasmina, la tripsina, l'elastasi e la proteasi del transmembrane/serina precedentemente sono state dimostrate per fendere la proteina come componente del trattamento virale del collegamento. Questa attivazione della proteina della punta permette alle glicoproteine sulla busta virale di fondere alle cellule ospiti e di permettere all'entrata del virus.  

Il ectodomain della proteina della punta si compone dell'sottounità S1, che è compreso nell'associazione del ricevitore e nell'sottounità S2, che mantiene la fusione.

I ricercatori già sanno che nel caso di SAR-CoV, i motivi di sequenza che si trovano fra lo S1 e S2 determinano i siti che le proteasi della cellula ospite legano a e fendono.

Che cosa lo studio corrente ha compreso?

Ora, Sachin Kumar ed i colleghi hanno dimostrato l'associazione della plasmina, del furin e della catepsina B delle proteasi della host-cella alla proteina della punta SARS-CoV-2.

Egualmente hanno analizzato il ruolo che determinati residui dell'amminoacido svolgono nell'interazione obbligatoria introducendo le mutazioni uniche al sito della fenditura della proteina.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento può essere raggiunta a bioRxiv, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

I risultati di studio hanno indicato l'inclusione di quattro amminoacidi polybasici supplementari S1/S2 al limite, quel punto ad un ruolo del furin come attivatore proteolitico ospite della proteina della punta.

L'analisi molecolare di aggancio (che determina l'interazione fra due molecole) delle proteasi della host-cella ha trovato che legano alla proteina formando i ponti ed i legami idrogeni di sale. Per verificare il ruolo che questi residui supplementari dell'amminoacido svolgono nell'interazione, l'amminoacido di base è stato subito una mutazione in sequenza all'alanina.

“Più ulteriormente, abbiamo analizzato il risparmio di temi obbligatorio di ciascuno dei mutanti con la rispettiva proteasi ospite,„ scrive Kumar ed i colleghi.

Comprensione del ruolo di diversi residui

In primo luogo, il gruppo ha stabilito tutti i residui coinvolgere in associazione della plasmina, del furin e della catepsina B alla proteina selvaggio tipa della punta.

Lo studio di aggancio ha rivelato le informazioni importanti circa l'interazione fra catepsina B ed il sito proteolitico di fenditura.

L'interazione è stata interrotta quando un singolo residuo era mutato al sito della fenditura della proteina. Tutti i modelli mutanti hanno avuti meno ponti e legami idrogeni di sale, quindi suggerenti l'associazione più debole.

In particolare, “la mutazione di P682A nel tipo selvaggio proteina di S [punta] provoca il migliore modello mutante che blocchi il sito ad enzimi attivi per le proteasi cellulari, a causa di un numero minimo di formazione del ponte e del legame idrogeno di sale,„ scrive il gruppo.

Ancora, “l'individuazione ha suggerito che il motivo dell'amminoacido di PRRARS nel tipo proteina di S fosse responsabile della sua associazione adeguata con il furin, catepsina e le proteasi ospite della plasmina e la mutazione di questi residui alterano la sua interazione.„

Gli autori dicono che la fenditura di arginina è comunemente usata attivare una serie di proteine, compreso gli ormoni ed i fattori di crescita.

Aggiungono che gli studi di aggancio suggeriscono che le modifiche apportate a questi siti particolari indeboliscano il legame delle proteasi della host-cella alla proteina della punta.

Studi di sviluppo del vaccino

“La partecipazione di questi amminoacidi cruciali situati al limite degli sottounità S1 e S2 nella fase di lavorazione proteolitica fornirà un'opportunità unica di sviluppare uno sforzo patogeno più basso di SARS-CoV-2, che può più ulteriormente essere usato per gli studi di sviluppo del vaccino,„ ha detto Kumar ed i colleghi.

“Tenendo conto del fatto provato da questa in silico analisi che le singole sostituzioni dell'amminoacido possono contribuire a fare un modulo attenuato del virus, ulteriore lavoro in vitro è necessario convalidare il fatto,„ suggeriscono.

Kumar ed il gruppo egualmente precisano che l'uso degli inibitori di proteasi può rappresentare un nuovo approccio a fermare la diffusione cellulare di SARS-CoV-2 ed a sviluppare un antivirale.

Avviso importante

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:

Kumar S, et al. Insight towards the effect of the multibasic cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein on cellular proteases. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.25.061507

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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