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A descoberta da proteína do ponto SARS-CoV-2 podia pavimentar a maneira para a vacina COVID-19

Os pesquisadores no Instituto de Tecnologia indiano, Guwahati, fizeram uma descoberta importante sobre uma proteína viral da fusão encontrada na superfície do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que poderia ajudar pesquisadores a desenvolver uma vacina.

Seu que uma mutação no local da segmentação da proteína interrompe emperramento encontrando às pilhas de anfitrião poderia ser usado para desenvolver uma versão atenuada do vírus.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada e cor-aumentada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Entrada de Coronavirus às pilhas de anfitrião

Coronavirus incorpora pilhas de anfitrião através do emperramento do receptor e da segmentação proteolytic da proteína viral do ponto nas subunidades, que as ajudas ele fusível com a membrana de pilha e liberam seu genoma no citoplasma.

A catepsina B dos proteases, o plasmin, o trypsin, o elastase, e o protease da transmembrana/serine têm sido demonstrados previamente para fender a proteína como parte do processo viral do acessório. Esta activação da proteína do ponto permite glicoproteína no envelope viral de fundir às pilhas de anfitrião e de permitir a entrada do vírus.  

O ectodomain da proteína do ponto é compo da subunidade S1, que é no emperramento do receptor e na subunidade S2, que mantido a fusão.

Os pesquisadores já sabem que no caso dos SARS-CoV, os motivos da seqüência que se encontram entre o S1 e S2 determinam os locais que os proteases da pilha de anfitrião ligam a e fendem.

Que o estudo actual envolveu?

Agora, Sachin Kumar e os colegas demonstraram o emperramento do plasmin, do furin, e da catepsina B dos proteases da anfitrião-pilha à proteína do ponto SARS-CoV-2.

Igualmente analisaram o papel que determinados resíduos do ácido aminado jogam na interacção obrigatória introduzindo únicas mutações de ponto no local da segmentação da proteína.

Uma versão da pré-impressão do papel pode ser alcançada no bioRxiv, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Os resultados do estudo sugeriram a inclusão de quatro ácidos aminados polybasic adicionais S1/S2 no limite, esse ponto a um papel do furin como um activador proteolytic do anfitrião da proteína do ponto.

A análise molecular do embarcadouro (que determina a interacção entre duas moléculas) de proteases da anfitrião-pilha encontrou que liga à proteína formando pontes de sal e ligações de hidrogênio. Para testar o papel que estes resíduos adicionais do ácido aminado jogam na interacção, o ácido aminado básico foi transformado sequencialmente à alanina.

“Mais, nós analisamos a eficiência obrigatória de cada um dos mutantes com o protease respectivo do anfitrião,” escreve Kumar e colegas.

Compreendendo o papel de resíduos individuais

Primeiramente, a equipe estabeleceu todos os resíduos envolvidos no emperramento do plasmin, do furin, e do selvagem-tipo proteína da catepsina B do ponto.

O estudo do embarcadouro revelou a informação importante sobre a interacção entre a catepsina B e o local proteolytic da segmentação.

A interacção foi interrompida quando um único resíduo foi transformado no local da segmentação da proteína. Todos os modelos do mutante tiveram menos pontes de sal e ligações de hidrogênio, sugerindo desse modo um emperramento mais fraco.

Em particular, a “mutação de P682A no tipo selvagem proteína de S [ponto] conduz ao melhor modelo do mutante que obstrui o local activo da enzima para proteases celulares, devido a um número mínimo de formação da ponte e da hidrogênio-ligação de sal,” escreve a equipe.

Além disso, “encontrar sugeriu que o motivo do ácido aminado de PRRARS no tipo proteína de S fosse responsável para seu emperramento apropriado com furin, catepsina e os proteases do anfitrião do plasmin e a mutação destes resíduos danificam sua interacção.”

Os autores dizem que a segmentação da arginina é de uso geral activar um número de proteínas, incluindo hormonas e factores de crescimento.

Adicionam que os estudos do embarcadouro sugerem que as alterações feitas nestes locais particulares enfraqueçam o emperramento de proteases da anfitrião-pilha à proteína do ponto.

Estudos da revelação vacinal

“A participação destes ácidos aminados cruciais situados no limite das subunidades S1 e S2 na etapa de processamento proteolytic fornecerá uma oportunidade original de desenvolver uma tensão patogénico mais baixa de SARS-CoV-2, que pode mais ser usado para estudos da revelação vacinal,” disse Kumar e colegas.

“Considerando o facto provado por esta in silico análise que as únicas substituições do ácido aminado podem ajudar a fazer um formulário atenuado do vírus, promova in vitro o trabalho é necessário validar o facto,” sugerem.

Kumar e a equipe igualmente indicam que o uso de inibidores de protease pode representar uma aproximação nova a parar a propagação celular de SARS-CoV-2 e a desenvolver um antiviral.

Observação importante

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:

Kumar S, et al. Insight towards the effect of the multibasic cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein on cellular proteases. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.25.061507

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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