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La dose approuvée seul d'ivermectin non utile en traitant COVID-19

Un publié de papier neuf sur le medRxiv de serveur de prétirage prouve en avril 2020 que l'utilisation de l'ivermectin déjà approuvé de médicament dans les tests cliniques aux coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère de festin n'est pas faisable. Ceci contredit des états plus tôt de sa capacité de supprimer le virus in vitro.

Un article plus tôt de recherches publié dans la recherche antivirale de tourillon a prétendu que l'ivermectin a in vitro eu une action inhibitrice sur le coronavirus nouveau, réduisant la charge de l'ARN viral par 5.000 fois à 48 heures. La dose d'ivermectin utilisée dans cette étude était le μM 5.

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Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (vert) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (jaune), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Concentration en plasma d'ivermectin

L'ivermectin utilisé d'étude in vitro à une concentration qui empêche 50% de virus de prolifération (IC50). Cette concentration du μM 2 est 35 fois plus haut que la concentration maximum de plasma réalisée dans le sang sur l'administration par voie orale de l'ivermectin à la dose approuvée d'approximativement 200 μg/kg. Et ceci se rapporte à toute la concentration de plasma.

Ivermectin est lié considérable par la protéine de plasma, pour un montant de 93%, ainsi il signifie que la concentration maximum de l'ivermectin non lié dans le plasma est plusieurs ordres de grandeur moins.

Quand l'ivermectin oral est administré chez l'homme, il atteint les poumons sous la forme non liée, et la concentration finale dépend également de la présence des protéines de transport spécifiques qui peuvent maintenir le médicament dans le tissu de poumon, ainsi que de la façon dont rapidement il grippe à et croise la membrane cellulaire grasse de la cellule.

Dosage irréaliste

La concentration réelle dans le poumon humain ne peut pas être mesurée. Dans des expériences de bétail, une dose unique a été montrée aux niveaux de poumon de produit presque trois fois plus haut que tout le niveau de plasma. En dépit de ceci, les concentrations d'ivermectin de poumon sont « peu susceptibles d'atteindre l'IC50 après l'administration par voie orale de la dose approuvée chez l'homme, » dites les chercheurs.

Ivermectin a une marge thérapeutique plus large, permettant une certaine augmentation de la dose si garanti, sans soulever à l'excès le risque de toxicité. Ceci a mené au bilan des doses plus haut qu'habituelles d'ivermectin dans un essai de la phase 3 pour évaluer la sécurité. Un autre essai de phase I a regardé des doses, 10 fois la dose approuvée.

Les résultats ont montré que le médicament a été toléré avec le régime de dosage de dix fois ainsi qu'à mg 60 trois fois par semaine.

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

L'étude actuelle a été visée analysant la dose humaine nécessaire pour réaliser l'IC expérimental50 dans les poumons. C'est essentiel à la planification d'un test clinique.

Les chercheurs avaient l'habitude un modèle de population pour étudier la pharmacocinétique du médicament. Ceci a compris l'absorption de transit, l'élimination de médicament, et le grammage du patient. Le modèle a été basé sur les participants en bonne santé qui ont pris l'ivermectin de mg 12 oralement après nourriture.

Cents simulations de total et d'ivermectin attaché ont été exécutées pour suivre tout le profil de concentration-temps de plasma. Différentes doses ont été employées, comme la dose approuvée mg de 200 μg/kg, 120 dans une dose hebdomadaire unique, et mg 60 trois fois par semaine (à intervalles de 72 heures, dans les sujets sains).

Ces simulations complémentaires ont été effectuées à cause de l'observation qui après une dose sous-cutanée, des niveaux d'ivermectin est demeurée stable dans des poumons de bétail pendant huit jours. Elles alors se sont baissées lentement plus de 30 jours.

Le graphique de concentration-temps pour l'ivermectin non lié de plasma a été également prévu des caractéristiques. Des concentrations totales maximum de plasma ont été dérivées.

Que les résultats ont-ils montré ?

Les chercheurs ont constaté que les concentrations de plasma, si du total, la limite, ou l'ivermectin non lié n'a pas atteint l'IC50 même avec une augmentation de dix fois dans le dosage ou après le dosage répété. La concentration en poumon dans les bétail est 2,7 fois plus haut que dans le plasma, mais néanmoins, les concentrations en poumon font défaut à l'IC50 du μM 2.

Pour atteindre ce niveau, l'ivermectin devrait s'accumuler dans les poumons plus de 25 fois le régime prévu à la dose hebdomadaire approuvée. Pour la dose de mg de l'hebdomadaire 120, il devrait s'accumuler avec 2,5 fois. Avec le dosage 72 horaire de mg 60, il devrait atteindre 5 fois le niveau observé.

Le rapport prévu d'accumulation dans le tissu de poumon est 2,20, qui a comme conséquence des concentrations en poumon atteignant seulement un dixième de l'IC50 temps donnés de dose approuvée aux trois par semaine. Même avec le dosage quotidien aux doses approuvées, il se lève seulement à un quatrième de l'IC50

Quelles sont les implications de l'étude ?

L'approche actuelle à trouver un traitement viable pour le SARS-CoV-2 est aux médicaments existants de repurpose. Partout dans le monde, l'ivermectin est entré dans l'utilisation répandue de dégriffés en réponse aux nouvelles de la réussite in vitro contre le virus.

À une dose de 150 μg/kg, l'observation de 52 patients sur la ventilation artificielle a semblé montrer l'avantage clinique avec du médicament contrairement à plus de 1.900 patients sur le traitement conventionnel. Bien que ces résultats doivent s'analyser pour éliminer des facteurs de confusion et des polarisations, sur la surface, ils sembleraient proposer que les concentrations très inférieures en poumon de l'ivermectin puissent empêcher le virus.

En d'autres termes, même lorsque la concentration d'ivermectin n'est pas n'importe où près de l'IC50, il semble avoir l'activité antivirale. Ceci pourrait proposer que la distribution de poumon ou l'accumulation de ce médicament soit bien plus grande chez l'homme que dans les bétail.

En revanche, les concentrations de l'ivermectin rapportées empêchant le coronavirus étaient in vitro nettement plus élevées que ceux réalisées dans le poumon ou le plasma humain avec les doses approuvées d'ivermectin. Comme résultat, dites les chercheurs, « la probabilité d'un test clinique couronné de succès utilisant la dose approuvée d'ivermectin est inférieure. »

Ceci devrait être une alerte pour entreprendre des études in vitro des médicaments repurposed aux concentrations qui sont sûres et tolérables chez l'homme.

Futures recommandations

Les chercheurs informent une étude de réponse à dose donnée utilisant un groupe témoin, ainsi que vérifient la possibilité d'ivermectin inhalé et de thérapie combiné.

L'étude de réponse à dose donnée devrait commencer en plus de renforcer des composés pour réduire le seuil de l'inhibition virale pour un montant de 0,1 μM plutôt que le μM 5 de l'expérience originelle. La surveillance étroite est priée puisque ces niveaux et protocoles de dosage n'ont pas été largement étudiés.

L'ivermectin inhalé tiendrait compte d'un dosage plus élevé et des concentrations locales accrues en poumon sans exposition systémique complémentaire. Cependant, des études précliniques de sa sécurité et tolérabilité sont requises.

L'étude résume : « Ivermectin est peu susceptible d'atteindre l'IC50 dans des poumons après l'administration par voie orale de la dose approuvée ou dose 10x plus haut que les doses approuvées comme dose unique. La dose approuvée seul d'ivermectin a une probabilité inférieure de réussite dans la demande de règlement de COVID-19. »

Avis important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Rectification

Elle est venue à notre attention que le titre original de cet article, « seul Ivermectin non utile en traitant COVID-19 » trompait par mégarde. Le titre a été rectifié pour réfléchir mieux le titre de rapport de recherche, « la dose approuvée seul d'Ivermectin n'est pas la dose idéale pour la demande de règlement de COVID-19 ».

Journal references:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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