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La dose approvata del ivermectin da solo non utile nel trattamento del COVID-19

Un nuovo documento pubblicato sul medRxiv del " server " della pubblicazione preliminare nell'aprile 2020 indica che l'uso del ivermectin già approvato della droga nei test clinici al coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo dell'ossequio non è fattibile. Ciò contraddice i rapporti più iniziali della sua capacità di sopprimere il virus in vitro.

Un articolo più in anticipo della ricerca ha pubblicato nel giornale che la ricerca antivirale ha sostenuto che il ivermectin in vitro ha avuto un atto inibitorio sul coronavirus novello, diminuente il caricamento di RNA virale entro 5.000 volte a 48 ore. La dose di ivermectin utilizzata in questo studio era μM 5.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Concentrazione nel plasma del ivermectin

Il ivermectin usato di studio in vitro ad una concentrazione che inibisce 50% dei virus di proliferazione (IC50). Questa concentrazione di μM 2 è 35 volte più superiore alla concentrazione massima del plasma raggiunta nel sangue sulla somministrazione per via orale del ivermectin alla dose approvata di circa 200 μg/kg. E questo si riferisce alla concentrazione totale del plasma.

Ivermectin è limitato estesamente dalla proteina del plasma, per la somma di di 93%, in modo da significa che la concentrazione massima di ivermectin non legato nel plasma è parecchi ordini di grandezza più di meno.

Quando il ivermectin orale è amministrato in esseri umani, raggiunge i polmoni nel modulo non legato e la concentrazione definitiva egualmente dipende dalla presenza di proteine di trasporto specifiche che possono tenere la droga nel tessuto polmonare come pure di quanto lega rapido a ed attraversa la membrana cellulare grassa della cella.

Dosaggio non realistico

La concentrazione reale nel polmone umano non può essere misurata. Negli esperimenti del bestiame, un d'una sola dose è stato indicato ai livelli del polmone dei prodotti quasi tre volte più superiore al livello totale del plasma. Malgrado questo, le concentrazioni di ivermectin del polmone sono “improbabili da raggiungere il IC50 dopo la somministrazione per via orale della dose approvata in esseri umani,„ dica i ricercatori.

Ivermectin ha un più ampio margine terapeutico, permettendo un certo aumento nella dose se autorizzato, senza eccessivamente spingere verso l'alto il rischio di tossicità. Ciò piombo alla valutazione delle dosi più superiore usuali del ivermectin in una prova di fase 3 per valutare la sicurezza. Un'altra prova di fase I ha esaminato le dosi, 10 volte la dose approvata.

I risultati hanno mostrato che la droga è stata tollerata con il regime di dosaggio composto di dieci parti come pure a 60 mg tre volte un la settimana.

Come lo studio è stato fatto?

Lo studio corrente è stato puntato su che analizza la dose umana necessaria per raggiungere IC sperimentale50 nei polmoni. Ciò è determinante per la pianificazione del test clinico.

I ricercatori hanno usato un modello della popolazione per studiare le farmacocinesi della droga. Ciò ha compreso l'assorbimento di transito, l'eliminazione della droga ed il peso del paziente. Il modello è stato basato sui partecipanti in buona salute che hanno catturato oralmente il ivermectin di mg 12 dopo alimento.

Cento simulazioni del totale e del ivermectin rilegato sono state realizzate per tenere la carreggiata il profilo totale di tempo-concentrazione del plasma. Le dosi differenti sono state utilizzate, quali la dose approvata di 200 μg/kg, 120 mg in una singola dose settimanale e 60 mg tre volte un la settimana (ad intervalli di 72 ore, negli individui sani).

Queste simulazioni supplementari sono state effettuate a causa dell'osservazione che dopo una dose sottocutanea, livelli di ivermectin è rimanere stabile in polmoni del bestiame per gli otto giorni. Poi sono diminuito lentamente oltre i 30 giorni.

Il grafico di tempo-concentrazione per il ivermectin non legato del plasma egualmente è stato preveduto dai dati. Le concentrazioni totali massime del plasma sono state derivate.

Che cosa i risultati hanno mostrato?

I ricercatori hanno trovato che le concentrazioni del plasma, se del totale, il limite, o il ivermectin non legato non ha raggiunto IC50 neppure con un aumento composto di dieci parti nel dosaggio o dopo il dosaggio ripetuto. La concentrazione nel polmone nel bestiame è 2,7 volte più superiore a in plasma, ma nondimeno, le concentrazioni nel polmone sono a corto di IC50 di μM 2.

Per raggiungere questo livello, il ivermectin dovrebbe accumularsi nei polmoni più di 25 volte la tariffa calcolata alla dose settimanale approvata. Per la dose di mg del settimanale 120, dovrebbe accumularsi oltre 2,5 volte. Con il dosaggio orario 72 di 60 mg, dovrebbe aumentare a 5 volte il livello osservato.

Il rapporto stimato di capitalizzazione nel tessuto polmonare è 2,20, che provoca le concentrazioni nel polmone che raggiungono soltanto un decimo di IC50 alla dose approvata data tre volte un la settimana. Anche con il dosaggio quotidiano alle dosi approvate, aumenta soltanto ad un quarto di IC50

Che cosa sono le implicazioni dello studio?

L'approccio corrente a trovare una terapia possibile per il SARS-CoV-2 è alle droghe attuali del repurpose. Dappertutto, il ivermectin ha entrato in uso molto diffuso di privo di marca in risposta alle notizie del successo in vitro contro il virus.

Ad una dose di 150 μg/kg, un'osservazione di 52 pazienti su ventilazione meccanica è sembrato mostrare il vantaggio clinico con la droga contrariamente oltre a 1.900 pazienti sul trattamento convenzionale. Sebbene questi risultati debbano essere analizzati per eliminare i fattori di confusione e tendenziosità, sulla superficie, sembrerebbero suggerire che le concentrazioni molto basse nel polmone del ivermectin potessero inibire il virus.

Cioè anche quando la concentrazione di ivermectin non è dovunque vicino ad IC50, sembra avere attività antivirale. Ciò potrebbe suggerire che la distribuzione del polmone o la capitalizzazione di questa droga fosse ben maggior in esseri umani che nel bestiame.

Al contrario, le concentrazioni di ivermectin riferite inibendo il coronavirus in vitro erano contrassegnato superiori a quelle raggiunte in polmone o in plasma umano con le dosi approvate del ivermectin. Di conseguenza, dica i ricercatori, “la probabilità di riuscito test clinico facendo uso della dose approvata del ivermectin è bassa.„

Ciò dovrebbe essere un avviso intraprendere gli studi in vitro delle droghe repurposed alle concentrazioni che sono sicure e tollerabili in esseri umani.

Raccomandazioni future

I ricercatori consigliano uno studio di reazione al dosaggio facendo uso di un gruppo di controllo come pure verificano la possibilità della terapia inalata di combinazione e di ivermectin.

Lo studio di reazione al dosaggio dovrebbe cominciare con l'aggiunta del rafforzamento dei composti per diminuire la soglia di inibizione virale per la somma di di 0,1 μM piuttosto che il μM 5 dell'esperimento originale. Il video vicino è richiesto poiché questi livelli e protocolli di dosaggio ampiamente non sono stati studiati.

Il ivermectin inalato terrebbe conto più alto dosaggio e concentrazioni locali aumentate nel polmone senza esposizione sistematica supplementare. Tuttavia, gli studi preclinici sulla sue sicurezza e tollerabilità sono richiesti.

Lo studio riassume: “Ivermectin è improbabile da raggiungere il IC50 in polmoni dopo la somministrazione per via orale della dose approvata o dosa 10x più superiore alle dosi approvate come un d'una sola dose. La dose approvata del ivermectin da solo ha una probabilità bassa di successo nel trattamento di COVID-19.„

Avviso importante

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Correzione

È venuto alla nostra attenzione che il titolo originale di questo articolo, “Ivermectin da solo non utile nel trattamento del COVID-19„ stava fuorviando involontariamente. Il titolo è stato corretto per riflettere meglio il titolo della pubblicazione, “la dose approvata di Ivermectin da solo non è la dose ideale per il trattamento di COVID-19„.

Journal references:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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