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A dose aprovada do ivermectin apenas nao útil em tratar COVID-19

Um papel novo publicado no medRxiv do server da pré-impressão mostra em abril de 2020 que o uso do ivermectin já aprovado da droga nos ensaios clínicos ao coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do deleite (SARS-CoV-2) não é praticável. Isto contradiz uns relatórios mais adiantados de sua capacidade para suprimir in vitro o vírus.

Um artigo mais adiantado da pesquisa publicou no jornal que a pesquisa antivirosa reivindicou que o ivermectin teve in vitro uma acção inibitório no coronavirus novo, reduzindo a carga do RNA viral em 5.000 vezes em 48 horas. A dose do ivermectin usada neste estudo era o μM 5.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Concentração do plasma de ivermectin

In vitro o ivermectin usado do estudo em uma concentração que iniba 50% de proliferar os vírus (IC50). Esta concentração do μM 2 é 35 vezes mais altamente do que a concentração máxima do plasma conseguida no sangue na administração oral do ivermectin na dose aprovada de aproximadamente 200 μg/kg. E isto refere a concentração total do plasma.

Ivermectin é limitado extensivamente pela proteína do plasma, até a quantia de 93%, assim que significa que a concentração máxima de ivermectin desatado no plasma é diversos ordens de grandeza menos.

Quando o ivermectin oral é administrado nos seres humanos, alcança os pulmões no formulário desatado, e a concentração final igualmente depende da presença de proteínas de transporte específicas que podem manter a droga no tecido de pulmão, assim como de como ràpida liga a e cruza a membrana de pilha gorda da pilha.

Dose fantasiosa

A concentração real no pulmão humano não pode ser medida. Em experiências do gado, uma única dose foi mostrada aos níveis do pulmão do produto quase três vezes mais altamente do que o nível total do plasma. Apesar disto, as concentrações do ivermectin do pulmão são “pouco susceptíveis de alcançar o IC50 após a administração oral da dose aprovada nos seres humanos,” diga os pesquisadores.

Ivermectin tem uma margem terapêutica mais larga, permitindo algum aumento na dose se justificado, sem impropriamente levantar o risco de toxicidade. Isto conduziu à avaliação de doses mais altamente do que a usuais do ivermectin em uma experimentação da fase 3 para avaliar a segurança. Uma outra fase eu experimentação olhei doses, 10 vezes a dose aprovada.

Os resultados mostraram que a droga estêve tolerada com o regime de dose da dez-dobra assim como em magnésio 60 três vezes um a semana.

Como o estudo foi feito?

O estudo actual foi visado que analisa a dose humana necessária conseguir o IC experimental50 nos pulmões. Isto é crucial a planear um ensaio clínico.

Os pesquisadores usaram um modelo da população para estudar as farmacocinética da droga. Isto incluiu a absorção do trânsito, a eliminação da droga, e o peso do paciente. O modelo foi baseado nos participantes saudáveis que tomaram o ivermectin do magnésio 12 oral após o alimento.

Cem simulações do total e de ivermectin encadernado foram executadas para seguir o perfil total do concentração-tempo do plasma. As doses diferentes foram usadas, como a dose aprovada magnésio de 200 μg/kg, 120 em uma única dose semanal, e magnésio 60 três vezes um a semana (em intervalos de 72 horas, em assuntos saudáveis).

Estas simulações adicionais foram realizadas devido à observação que após uma dose subcutâneo, níveis do ivermectin permaneceu estável nos pulmões do gado por oito dias. Diminuíram então lentamente sobre 30 dias.

O gráfico do concentração-tempo para o ivermectin desatado do plasma foi previsto igualmente dos dados. As concentrações totais máximas do plasma foram derivadas.

Que os resultados mostraram?

Os pesquisadores encontraram que as concentrações do plasma, se do total, o limite, ou o ivermectin desatado não alcançaram o IC50 mesmo com decuplamente uma elevação na dosagem ou após a dose repetida. A concentração do pulmão no gado é 2,7 vezes mais altamente do que no plasma, mas contudo, as concentrações do pulmão são insuficiente do IC50 do μM 2.

Para alcançar este nível, o ivermectin precisaria de acumular nos pulmões mais de 25 vezes a taxa calculada na dose semanal aprovada. Para a dose do magnésio do semanário 120, precisaria de acumular-se sobre 2,5 vezes. Com a dose 72 de hora em hora de magnésio 60, teria que aumentar a 5 vezes o nível observado.

A relação calculada da acumulação no tecido de pulmão é 2,20, que conduz às concentrações do pulmão que alcançam somente um décimo do IC50 na dose aprovada dada três vezes um a semana. Mesmo com dose diária em doses aprovadas, aumenta somente a um quarto do IC50

Que são as implicações do estudo?

A aproximação actual a encontrar uma terapia viável para o SARS-CoV-2 é às drogas existentes do repurpose. Pelo mundo inteiro, o ivermectin entrou uso difundido da fora-etiqueta em resposta à notícia in vitro do sucesso contra o vírus.

Em uma dose de 150 μg/kg, a observação de 52 pacientes na ventilação mecânica pareceu mostrar o benefício clínico com a droga em contraste com sobre 1.900 pacientes no tratamento convencional. Embora estes resultados precisam de ser analisados para ordenar factores para fora da confusão e polarizações, na superfície, pareceriam sugerir que as concentrações muito baixas do pulmão de ivermectin pudessem inibir o vírus.

Ou seja mesmo quando a concentração do ivermectin não está em qualquer lugar perto do IC50, parece ter a actividade antivirosa. Isto poderia sugerir que a distribuição do pulmão ou a acumulação desta droga fossem distante maior nos seres humanos do que no gado.

Ao contrário, as concentrações de ivermectin relatadas inibindo o coronavirus eram in vitro marcada mais altas do que aquelas conseguidas no pulmão ou no plasma humano com as doses aprovadas do ivermectin. Em conseqüência, diga os pesquisadores, “a probabilidade de um ensaio clínico bem sucedido que usa a dose aprovada do ivermectin é baixa.”

Este deve ser um aviso para conduzir in vitro estudos de drogas repurposed nas concentrações que são seguras e toleráveis nos seres humanos.

Recomendações futuras

Os pesquisadores recomendam um estudo da dose- usando um grupo de controle, assim como testando a possibilidade de terapia inalada do ivermectin e da combinação.

O estudo da dose- deve começar com a adição de potentiating compostos para reduzir o ponto inicial da inibição viral até a quantia de 0,1 μM um pouco do que o μM 5 da experiência original. A monitoração próxima é exigida desde que estes níveis e protocolos da dosagem não foram estudados extensamente.

O ivermectin inalado permitiria uma dosagem mais alta e concentrações locais aumentadas do pulmão sem exposição sistemática adicional. Contudo, os estudos pré-clínicos de suas segurança e tolerabilidade são exigidos.

O estudo resume: “Ivermectin é pouco susceptível de alcançar o IC50 nos pulmões após a administração oral da dose aprovada ou dosa 10x mais altamente do que as doses aprovadas como uma única dose. A dose aprovada do ivermectin apenas tem uma baixa probabilidade do sucesso no tratamento de COVID-19.”

Observação importante

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Correcção

Veio a nossa atenção em que o título original deste artigo, “Ivermectin apenas nao útil em tratar COVID-19” enganava inadvertidamente. O título foi corrigido para reflectir melhor o título de artigo de investigação, “a dose aprovada de Ivermectin apenas não é a dose ideal para o tratamento de COVID-19”.

Journal references:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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