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La dosis aprobada del ivermectin solamente no útil en tratar COVID-19

Un nuevo papel publicado en el medRxiv del servidor de la prueba preliminar muestra en abril de 2020 que el uso del ivermectin ya aprobado de la droga en juicios clínicas al coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática de la invitación no es posible. Esto contradice partes anteriores de su capacidad de suprimir el virus in vitro.

Un artículo anterior de la investigación publicó en el gorrón que la investigación antivirus demandó que el ivermectin in vitro tenía una acción inhibitoria en el coronavirus nuevo, reduciendo la carga del ARN viral por 5.000 veces en 48 horas. La dosis del ivermectin usada en este estudio era el μM 5.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Concentración del plasma de ivermectin

El ivermectin usado del estudio in vitro en una concentración que inhibe el 50% de los virus de la proliferación (IC50). Esta concentración del μM 2 es 35 veces más arriba que la concentración máxima del plasma lograda en sangre en la administración oral del ivermectin en la dosis aprobada de aproximadamente 200 μg/kg. Y esto refiere a la concentración total del plasma.

Ivermectin es limitado extensivamente por la proteína del plasma, por una suma del 93%, así que significa que la concentración máxima de ivermectin desatado en el plasma es varios órdenes de magnitud menos.

Cuando el ivermectin oral se administra en seres humanos, alcanza los pulmones en forma desatada, y la concentración final también depende de la presencia de proteínas de transporte específicas que puedan mantener la droga el tejido pulmonar, así como de cómo ata rápidamente a y cruza la membrana celular grasa de la célula.

Dosificación poco realista

La concentración real en el pulmón humano no puede ser medida. En experimentos del ganado, un de dósis simple fue mostrada a los niveles del pulmón de la producción casi tres veces más arriba que el nivel total del plasma. A pesar de esto, las concentraciones del ivermectin del pulmón son “poco probables alcanzar el IC50 después de la administración oral de la dosis aprobada en seres humanos,” diga a los investigadores.

Ivermectin tiene un margen terapéutico más ancho, permitiendo un cierto aumento en la dosis si está autorizado, sin indebidamente empujar hacia arriba el riesgo de toxicidad. Esto ha llevado a la evaluación más arriba de las dosis usuales del ivermectin en una juicio de la fase 3 para fijar el seguro. Otra juicio de la fase I observaba las dosis, diez veces la dosis aprobada.

Los resultados mostraron que la droga fue tolerada con el régimen de dosificación décuplo así como en el magnesio 60 tres veces a la semana.

¿Cómo el estudio fue hecho?

El estudio actual fue dirigido que analizaba la dosis humana necesaria lograr IC experimental50 en los pulmones. Esto es crucial a proyectar una juicio clínica.

Los investigadores utilizaron un modelo de la población para estudiar la farmacinética de la droga. Esto incluyó la amortiguación del tránsito, la eliminación de la droga, y el peso del paciente. El modelo fue basado en los participantes sanos que tomaron ivermectin del magnesio 12 oral después de comida.

Cientos simulaciones del total y del ivermectin encuadernado fueron realizadas para rastrear el perfil total del concentración-tiempo del plasma. Diversas dosis fueron utilizadas, por ejemplo la dosis aprobada del magnesio 200 μg/kg, 120 en una única dosis semanal, y el magnesio 60 tres veces a la semana (en los intervalos de 72 horas, en temas sanos).

Estas simulaciones adicionales fueron realizadas debido a la observación que después de una dosis subcutánea, los niveles del ivermectin seguía habiendo estable en los pulmones del ganado por ocho días. Entonces disminuyeron despacio durante 30 días.

El gráfico del concentración-tiempo para el ivermectin desatado del plasma también fue predicho de los datos. Las concentraciones totales máximas del plasma fueron derivadas.

¿Qué los resultados mostraron?

Los investigadores encontraron que las concentraciones del plasma, si de total, el salto, o el ivermectin desatado no alcanzó IC50 incluso con una subida décupla de la dosificación o después de dosificar relanzada. La concentración del pulmón en ganado es 2,7 veces más arriba que en plasma, pero sin embargo, las concentraciones del pulmón faltan IC50 del μM 2.

Para alcanzar este nivel, el ivermectin necesitaría acumular en los pulmones más de 25 veces el régimen calculado en la dosis semanal aprobada. Para la dosis del magnesio del semanario 120, necesitaría acumularse durante 2,5 veces. Con la dosificación por hora 72 del magnesio 60, tendría que subir a 5 veces el nivel observado.

La índice estimada de la acumulación en el tejido pulmonar es 2,20, que da lugar a las concentraciones del pulmón que alcanzan solamente un décimo de IC50 en la dosis aprobada dada tres veces a la semana. Incluso con la dosificación diaria en las dosis aprobadas, sube solamente a un cuarto de IC50

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

La aproximación actual a encontrar una terapia viable para el SARS-CoV-2 está a las drogas existentes del repurpose. Por todo el mundo, el ivermectin entró en el uso disperso de sin marca en respuesta a las noticias del éxito in vitro contra el virus.

En una dosis de 150 μg/kg, la observación de 52 pacientes en la ventilación mecánica aparecía mostrar la ventaja clínica con la droga en contraste con sobre 1.900 pacientes en el tratamiento convencional. Aunque estos resultados necesitan ser analizados para eliminar factores de la confusión y las polarizaciones negativas, en la superficie, parecerían sugerir que las concentraciones muy inferiores del pulmón de ivermectin pueden inhibir el virus.

Es decir incluso cuando la concentración del ivermectin no está dondequiera cerca de IC50, aparece tener actividad antivirus. Esto podría sugerir que la distribución del pulmón o la acumulación de esta droga sea lejos mayor en seres humanos que en ganado.

En cambio, las concentraciones de ivermectin denunciadas inhibiendo el coronavirus in vitro eran marcado más altas que ésas logradas en pulmón o plasma humano con las dosis aprobadas del ivermectin. Como consecuencia, diga a los investigadores, “la probabilidad de una juicio clínica acertada usando la dosis aprobada del ivermectin es inferior.”

Esto debe ser un cuidado para conducto estudios ines vitro de drogas repurposed en las concentraciones que son seguras y tolerables en seres humanos.

Recomendaciones futuras

Los investigadores aconsejan un estudio de la respuesta a la dosis usando un grupo de mando, así como prueban la posibilidad de la terapia inhalada del ivermectin y de la combinación.

El estudio de la respuesta a la dosis debe comenzar con la adición de reforzar composiciones para reducir el umbral de la inhibición viral por una suma de 0,1 μM bastante que el μM 5 del experimento original. Se requiere la supervisión cercana puesto que estos niveles y protocolos de la dosificación no se han estudiado extensamente.

El ivermectin inhalado permitiría una dosificación más alta y concentraciones locales crecientes del pulmón sin la exposición sistémica adicional. Sin embargo, los estudios preclínicos de su seguro y tolerabilidad se requieren.

El estudio resume: “Ivermectin es poco probable alcanzar el IC50 en pulmones después de la administración oral de la dosis aprobada o dosifica 10x más arriba que las dosis aprobadas como de dósis simple. La dosis aprobada del ivermectin solamente tiene una probabilidad inferior del éxito en el tratamiento de COVID-19.”

Advertencia importante

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Corrección

Ha venido a nuestra atención que el título original de este artículo, “Ivermectin solamente no útil en tratar COVID-19” engañaba inadvertidamente. El título se ha corregido para reflejar mejor el título de trabajo de investigación, “la dosis aprobada de Ivermectin solamente no es la dosis ideal para el tratamiento de COVID-19”.

Journal references:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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