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Comment toxique la chloroquine et la hydroxychloroquine sont-elles aux cellules ?

La propagation de la maladie universelle COVID-19 provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a maintenant atteint presque chaque pays du monde, avec plus de 3,11 millions de cas et plus de 217.000 morts à partir du 29 avril 2020.

Caractéristiques cliniques de COVID-19 sévère

La plupart des patients ont la maladie douce ou asymptomatique, mais 20% environ de patients ont plus de maladie sévère. De façon générale, critique ou très la maladie sévère se produit dans environ 5% de patients.

Ces patients ont des arythmies du coeur, la maladie rénale aiguë, l'oedème pulmonaire, le choc infectieux, et le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS). D'autres organes vitaux sont également affectés dans quelques patients, tels que le coeur, les reins, le foie, ou le tube digestif, endommageant multi-organe. Les personnes qui sont plus âgées ou ont des conditions médicales fondamentales sont au haut risque pour la maladie sévère et la mort.

La promesse de la chloroquine et de la hydroxychloroquine

Faute de vaccin ou agent thérapeutique neuf, des médicaments approuvés plus anciens sont explorés pour vérifier s'ils peuvent repurposed contre COVID-19. Les expériences prouvent que le virus SARS-CoV-2 a été empêché par la chloroquine antimalarique et son dérivé, hydroxychloroquine in vitro. Les deux médicaments ont été produits dans le commerce pour le traitement du paludisme pendant des décennies. La hydroxychloroquine est également employée dans la demande de règlement de plusieurs affections auto-immune comme des lupus érythémateux disséminés (SLE).

Étude : Le bilan de cytotoxicité de la chloroquine et la hydroxychloroquine en lignées cellulaires et tissus multiples par le système dynamique de représentation et le PBPK modélisent. Crédit d
Étude : Bilan de cytotoxicité de chloroquine et de hydroxychloroquine en lignées cellulaires et tissus multiples par le système dynamique de représentation et le modèle de PBPK. Crédit d'image : Nikolay Litov/Shutterstock

Les tests cliniques ont montré les deux médicaments effectués mieux que le groupe témoin la pneumonie de réglage et en l'empêchant d'empirer, améliorant les découvertes sur la représentation de poumon, la séroconversion de accélération, et diminuer le cours de la maladie.

Les médicaments peuvent agir en bloquant l'entrée du virus dans la cellule hôte, pourraient empêcher la glycosylation, et augmentent le pH des endosomes et des lysosomes. Leurs caractéristiques immunodépressrices peuvent également amortir la tempête de cytokine qui est censée maintenant pour être à la base de plusieurs des manifestations de COVID-19.

Compréhension de leur toxicité

Les médicaments ont été reconnus par les USA Food and Drug Administration (FDA) pour des soins d'urgence de COVID-19. Cependant, en dépit de leur sécurité et efficacité expliquées, ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires graves comme la diarrhée, la douleur dans l'abdomen et les arythmies, ainsi que les dégâts rétiniens. Une étude a montré un plus gros risque des dégâts de foie et de rein quand ces médicaments ont été employés dans COVID-19.

On doit clairement comprendre que le seuil au-dessus dont la toxicité se produit, la limite pour l'efficacité, et des effets secondaires réalisent un régime de dosage optimal, particulièrement pour des sous-groupes à haut risque.

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

L'étude actuelle a regardé huit types différents de cellules dans la culture, à savoir, la rétine, le myocarde, le poumon, le foie, le rein, l'endothélium, et l'épithélium intestinal. Ceux-ci ont été incubés avec de la chloroquine ou la hydroxychloroquine à une gamme des doses (0,017 à μM 1000) pendant 72 heures.

Le dispositif d'incubation peut exécuter la représentation à long terme des modifications dynamiques de cellules, prenant à des photos toutes les 3 heures, et avise ainsi les chercheurs au sujet de la configuration de la prolifération cellulaire.

Les scientifiques ont également trouvé l'index SI de sélectivité pour les deux médicaments avec la concentration prévue en tissu en employant le modèle pharmacocinétique basé sur physiologique (PBPKM), pour chaque organe cible.

Que les résultats ont-ils montré ?

L'étude a constaté que la hydroxychloroquine est sensiblement plus sûre que la chloroquine au coeur, au foie, au poumon, et au rein. La chloroquine à plus de le μM 30 était sensiblement toxique aux cellules à 48 heures. La hydroxychloroquine a montré la toxicité significative aux cellules au μM 100 à 48 heures. À plus de le μM 300, la plupart des cellules sont mortes dans un délai de 3 heures.

La comparaison de la concentration quelle moitié des cellules a montrée à des effets cytotoxiques à 48 et 72 heures a prouvé qu'à plus de le μM 300 de l'un ou l'autre de médicament, chacune des huit lignées cellulaires montrées des signes de toxicité sévère et rapide. Le coeur, le rein, et les lignées cellulaires intestinales étaient les plus sensibles à la chloroquine (et aux deux premiers à la hydroxychloroquine trop), avec la concentration exigée pour produire la toxicité dans la moitié des cellules étant moins de μM 20.

Toxicité cumulative

Le CC50 a diminué au fil du temps pour les deux médicaments proposant que la toxicité ait été due à l'accumulation de médicament. Cependant, le SI de la hydroxychloroquine est plus élevé que celui de la chloroquine pour la plupart des types de cellules.

Concentrations maximum en tissu

Le SI indique la gamme sûre de l'activité du médicament. La concentration efficace à laquelle la hydroxychloroquine détruit la moitié des particules virales de SARS-CoV-2 (EC50) est inférieure cela de la chloroquine par presque octuple, et le CC50 est également inférieure.

Les modèles de PBPK ont montré ce qui se produirait si les cours normaux des deux médicaments étaient donnés : mg de la hydroxychloroquine 600 deux fois par jour pour un jour a suivi de mg 200 deux fois par jour des jours 2 5, ou de mg de la chloroquine 500 deux fois par jour pendant sept jours. Les concentrations maximum en tissu ont été prévues.

Ceci a prouvé que les concentrations les plus élevées de la chloroquine ont résulté de l'accumulation du médicament dans le foie et le poumon, à 3 fois qui du coeur. Pour la hydroxychloroquine, la concentration la plus élevée est dans le poumon plutôt qu'au foie, au rein, ou au coeur.

Ils ont également prévu le rapport de la concentration de cuvette de tissu au CC50 (r)TTCC­ pour comparer le risque de toxicité des deux médicaments en chaque tissu. Ils ont constaté que le RTTCC était 6-87 fois plus haut pour la chloroquine comparée à la hydroxychloroquine pour le poumon, le coeur, le rein, et le foie.

Que les résultats signifient-ils ?

L'activité antivirale prometteuse de la chloroquine et de la hydroxychloroquine a mené à leur adoption répandue contre COVID-19. Cependant, il est important de rappeler qu'elles ont des toxicités dirigées contre différents types de cellules dans le fuselage. Ces actions toxiques sont temps et dépendantes de la dose, ainsi il signifie que les médicaments ne devraient être donnés que durant une courte durée seulement d'éviter la toxicité cumulative.

Simulation des effets sur les types variés de cellules

Les différents types de cellules réagissent différemment aux médicaments. Par exemple, le foie et les types intestinaux de cellules ont la sensibilité la plus grande à la chloroquine mais au poumon et à l'intestin à la hydroxychloroquine. L'importance de la distribution du médicament est indiquée comme facteur affectant sa toxicité. Le modèle de PBPK a prouvé que la hydroxychloroquine a un meilleur profil de sécurité comparé à la chloroquine.

Il est remarquable qu'un état récent contredise ceci, qui pourrait être le résultat des différences complexes de la manière que les médicaments se comportent dans le fuselage vivant par opposition aux systèmes in vitro.

L'utilisation du RTTCC permet aux chercheurs de surveiller le procédé entier de la prolifération et de différencier les effets sur différents tissus. Les chercheurs mettent l'accent sur la nécessité d'exécuter la surveillance d'ECG tout au long de la période de l'usage de ces médicaments, même si le patient ne montre pas des signes de maladie sévère et si la personne montre des sympt40mes de visibilité nuie.

L'étude ne donne aucune preuve nette pour ou contre l'usage de ces médicaments dans COVID-19 mais propose qu'elle ajoute la valeur à leur étude dans des essais cliniques et précliniques.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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